细胞因子与非酒精性脂肪性肝病

　　【关键词】脂肪肝；细胞因子；白介素；肿瘤坏死因子；脂肪细胞因子

　　机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们具有调节多种细胞生理的功能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。近年来研究发现，细胞因子通过多个复杂的环节，在非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）由脂肪肝向脂肪性肝炎及肝硬化的启动、发生和发展中起重要作用，现就这方面的进展做简要综述。

　　1NAFLD与白介素（IL）

　　1.1NAFLD与IL-1IL-1由单核巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞和内皮细胞产生，促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖、分化，刺激造血细胞，参与炎症反应。IL-1有IL-1α和IL-1β两种形式。在肥胖的NAFLD患者中，单核巨噬细胞系统被刺激后，机体会产生过度的IL-1α和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），它们在单纯脂肪肝进展到脂肪性肝炎的过程中可能扮演重要角色：作为细胞黏附分子和趋化因子促进炎症应答；抑制线粒体的电子传递链导致ATP耗竭，活性氧增加，使肝脏处于氧化应激状态［1］。研究发现，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型大鼠中，血清IL-1β水平明显提高［2］。

　　1.2NAFLD与IL-6IL-6可由单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生,与肝脏局部炎症反应有关,参与炎性损伤过程，肝细胞的脂肪氧化和三酰甘油的清除也与IL-6的激活和表达增加有关［3］。高胰岛素血症可以通过阻断线粒体的脂肪酸氧化，导致肝脏的脂肪酸的聚集，形成肝脂肪变性。临床上采取措施抑制IL-6的活性，提高对胰岛素的敏感性，可能是防止向肝纤维化进展的有效途径和手段［4］。

　　1.3NAFLD与IL-8IL-8能活化中性粒细胞，并对中性粒细胞有很强的趋化作用，造成肝细胞的炎症反应。在酒精性肝病组，经常发现在肝脏和外周组织中有广泛的中性粒细胞浸润。脂类物质在肝细胞内积聚可以刺激IL-8的产生，参与肝细胞的炎症反应，进而导致肝细胞的损伤［5］。Bahcecioglu等［6］研究发现，在NAFLD组，IL-8的水平明显高于健康对照组，并且其水平和实验室检查、肝脏组织学的改变以及肝损伤的严重程度呈正相关。但也有不同研究资料显示，NASH患者IL-8的血清含量与NAFLD患者及正常人比较，未见显著改变［7］。

　　1.4NAFLD与IL-10IL-10主要由Th2细胞和炎症部位的单核-巨噬细胞产生，能抑制抗原呈递和细胞免疫，辅助T淋巴细胞生长，增强自然杀伤细胞（NK）和细胞毒T淋巴细胞（CTL）的杀伤作用。核因子-κB（NF-κB）是体内广泛存在的对氧化应激敏感的一种核转录因子，它参与炎症反应、免疫反应、细胞凋亡及肿瘤发生等多种生物进程，IL-10还可以抑制NF-κB的活性［8］。有研究表明，IL-10可抑制肝纤维化形成，肝硬化经治疗肝功能好转的患者其IL-10水平升高，说明IL-10的升高对肝硬化患者的肝功能恢复有利［9］。

　　2NAFLD与肿瘤坏死因子（TNF）

　　TNF-α是各种原因所致肝脏损伤过程中最早出现的细胞因子，可以引起其他细胞因子的释放。TNF-α被认为是脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要细胞因子。TNF-α分为膜型及分泌型两种，分泌型TNF-α可以活化神经鞘磷脂酸，抑制线粒体呼吸链电子传递，使线粒体活性氧（ROS）升高，引起脂质过氧化，导致肝细胞膜破坏和炎症反应。另外ROS又可促使TNF-α合成增加，形成恶性循环，构成"第二次打击"而导致NASH的形成［10］。TNF-α直接损伤肝细胞是通过膜型TNF-α与肝细胞膜上受体结合，活化Caspase-8，进而活化Caspase-3，导致肝细胞凋亡，还能活化其他细胞因子如IL-6、IL-8和一些黏附分子，形成炎症瀑布反应，诱发肝脏炎症。胰岛素抵抗（IR）与TNF-α被认为是NASH重要的病因和发病机制，研究发现TNF-α水平与IR及脂肪积累的程度有关［11］。TNF-α在以下方面参与IR的形成：（1）TNF-α通过JNK信号转导通路抑制肝细胞胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate,IRS）-1和IRS-2的磷酸化，导致肝细胞IR形成；（2）由于脂联素可以直接作用于肝细胞，抑制脂肪酸的合成，刺激脂肪酸氧化从而增强肝细胞对胰岛素的敏感，TNF-α可以抑制脂联素的活性，降低肝细胞对胰岛素的敏感性，形成IR；（3）在IR状态下，白色脂肪组织能释放TNF-α，而出现TNF-α表达增高与IR状态相互作用、相互促进的恶性循环。

　　我国一项研究资料显示，TNF-α的水平与NASH患者肝脏炎症分级及纤维化分期呈正相关。干预治疗，包括节食、运动和服用VitE后，NASH患者TNF-α血清含量未见显著降低。动物实验和临床资料研究均证实TNF-α与NASH发生关系密切，但干预治疗却不能取得明确的反证证据，可以看出TNF-α血清含量在预测NAFLD治疗效果方面意义有限［12］。

　　3NAFLD与CC家族趋化因子

　　与NAFLD发生、发展可能相关的CC家族趋化因子有CCL（CC-chemokineligand）-2/MCP（monocytechemoattractantprotein）-1、CCL19和CCL21。CCL-2/MCP-1在一些炎症性疾病的病理生理过程中起重要作用，在炎症部位募集并且激活单核细胞，诱发氧化应激和间质降解［13］。在趋化因子受体（CCR）-2（CCL2/MCP-1的受体）基因缺陷的肥胖型小鼠，脂肪组织中炎症细胞和巨噬细胞数量减少，胰岛素敏感性提高，肝纤维化明显减轻。Haukeland等［14］发现，CCL2/MCP-1的血清含量从正常人到单纯性脂肪肝再到NASH患者逐渐增高，提示CCL2/MCP-1可能在从单纯性脂肪肝向NASH转变时起重要作用，至少部分地促进了白细胞在肝组织内的聚集。

　　CCL19和CCL21是CCR-7的配体，是淋巴细胞性趋化因子，与树突状细胞（DC）的迁移有密切关系。有研究发现，NAFLD患者的血清CCL19含量增高，对NAFLD诊断有预警的价值，而NAFLD患者CCL21的血清含量未见明显变化［14］。

　　4NAFLD与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）

　　PPAR-γ作为一种核转录因子，能与其特异性配体结合，进而在转录水平上调控多种基因表达，参与脂肪细胞分化、糖脂代谢、动脉硬化、炎症与免疫、肿瘤分化、诱导细胞凋亡等多种生理性效应，PPAR-γ对NASH的形成可能起一定作用。PPAR-γ的合成配体噻唑烷二酮类（TZD）药物通过改善胰岛素抵抗，有抑制巨噬细胞浸润、炎症递质和血管活性物质合成、肝星状细胞激活与增殖以及减少细胞外基质蓄积等作用，已证实TZD在NAFLD的防治中发挥重要作用［15］。但García-Ruiz等［16］通过对ob/ob大鼠的研究发现，TZD的应用并不能逆转NAFLD的组织学损伤，反而会诱导脂肪化肝组织的氧化应激反应。

　　5NASH与脂肪细胞因子（adipocytokine）

　　近年来研究发现，脂肪组织不仅具有内分泌功能，还具有免疫活性。脂肪组织分泌的有致炎或抗炎作用的蛋白产物称为脂肪细胞因子，包括瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）和抵抗素（resistin）等。脂肪组织还可以分泌TNF-α、IL-6等细胞因子，这些脂肪细胞因子均参与肥胖相关的炎症反应（包括NASH）。

　　5.1瘦素瘦素是肥胖基因的产物。在生理情况下，瘦素可抑制胰岛素分泌，同时具有抗脂肪变性作用。NASH患者会出现高瘦素血症和瘦素抵抗，抑制胰岛素分泌的作用减弱，出现高胰岛素血症，其又可增加脂肪组织瘦素基因表达，加剧瘦素抵抗。但是有人发现，瘦素水平与胰岛素抵抗无明显关系［17］。高瘦素血症可以促进巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12等细胞因子，激活肝星状细胞，也可以使肝脏Kupffer细胞及窦内皮细胞产生氧化应激，并且可能是激活JAK-STAT信号通路，刺激肝脏星状细胞活化，促进肝纤维化发展。NASH患者血清瘦素含量升高，瘦素是肝脂肪变性严重程度的独立标志。

　　5.2脂联素脂联素与相应受体结合后，通过激活AMP激酶和PPAR配体的活性而增加肌肉和肝脏的脂肪酸氧化和胰岛素的敏感性［17］。脂联素能促进IL-10和金属蛋白酶组织抑制因子-1（tissueinhibitormetalloproteinase-1,TIMP-1）的表达，具有抗炎作用。

　　脂联素通过其抗炎能力和增加胰岛素敏感性等，对NAFLD起一定的保护作用。Aygun等［18］通过对29例病理证实的NAFLD患者研究发现，NAFLD患者血清脂联素的水平与肝酶的高低和肝脏炎症程度均成反比，但与纤维化的程度无关，认为NASH发生的原因就是脂联素的相对缺乏所致。因此有学者认为，脂联素可能是预防NAFLD发生的保护因素之一［19］。

　　5.3抵抗素抵抗素主要由脂肪组织和巨噬细胞分泌，首先作用在肝脏，引起肝脏的IR，其次是骨骼肌和脂肪组织。有人认为肥胖状态下，脂肪组织中的抵抗素表达增加的原因是巨噬细胞浸润脂肪组织所致［20］。人类抵抗素通过激活NF-κB的信号通路，刺激巨噬细胞分泌炎症递质，如TNF-α、IL-6等，而发生炎症反应。

　　Pagano等［21］通过对28例NAFLD患者、33例健康对照者和30例单纯肥胖者进行研究发现，NAFLD患者血清抵抗素水平和脂肪组织mRNA的表达均明显高于其他两组，而且血清抵抗素水平与肝脏的组织病理学程度呈正相关。

　　总之，细胞因子通过多个复杂的环节，参与NAFLD的发生、发展，不仅直接参与"第一次打击"--脂肪肝的形成，而且在"第二次打击"--NASH、肝纤维化、肝硬化的启动、发生和进展中起重要作用。在细胞因子作为NASH诊断的血清学标志物和预警指标方面，尽管有了倾向性的研究结果，但未达成共识，需要更广泛、更规模化的研究予以证实。

　　参考文献略