罗格列酮对非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的治疗作用

作者：金抒清，洪万东，黄智铭，王剑虹

【摘要】目的:探讨罗格列酮对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝纤维化的治疗作用。方法:选取NAFLD患者62例，分为对照组（21例）和治疗组（41例）。治疗组予罗格列酮4mg/d口服，连续6个月，低脂饮食；对照组予低脂饮食。测定并比较治疗前后肝纤维谱，包括透明质酸酶（HA）、血清Ⅲ前胶原（P-Ⅲ-P）和Ⅳ型胶原（ⅣC）。结果:对照组HA、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原治疗前后分别为[（152.5±9.3）mg/mlvs（168.8±12.1）mg/ml]、[（250.6±39.3）mg/mlvs（241.3±32.5）mg/ml]、[（199.8±28.0）mg/mlvs（204.5±24.1）mg/ml]，而治疗组HA、P-Ⅲ-P、ⅣC治疗前后分别为[（148.8±8.0）mg/mlvs（113.8±6.0）mg/ml]、[（199.9±10.1）mg/mlvs（129.8±6.7）mg/ml]、[（180.5±12.5）mg/mlvs（121.5±9.2）mg/ml]，与治疗前相比，治疗组HA、P-Ⅲ-P、ⅣC明显下降（均P＜0.05），对照组无变化（均P＞0.05）。结论:罗格列酮可以改善NAFLD患者肝脏纤维化。

【关键词】罗格列酮；非酒精性脂肪性肝病；肝纤维化

近年来由于生活饮食结构变化而预防保健措施相对滞后，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率不断上升。NAFLD是脂质（尤其是甘油三脂）在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。肝硬化是NAFLD发展的最后阶段，对患者的生命带来极大的危害，而肝硬化必须经历肝脏纤维化，目前尚无有效的手段来治疗NAFLD肝脏的纤维化。范建高等[1]认为胰岛素抵抗是NAFLD的重要组成部分。罗格列酮作为新型的胰岛素增敏剂，有望成为改善NAFLD肝脏纤维化的有效手段。

1资料和方法

1.1研究对象根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪肝诊断标准》[2]选取NAFLD患者62例，随机分为对照组21例，治疗组41例。对照组中男12例,女9例,年龄37～82岁，平均（59.2±12.5）岁，其中中度脂肪肝8例，重度脂肪肝13例；治疗组男21例，女20例，年龄31～83岁，平均年龄（57.1±12.0）岁，其中中度脂肪肝20例，重度脂肪肝21例。两组之间性别、年龄及脂肪肝病变程度具有可比性（均P>0.05）。

1.2治疗及检测指标治疗前测定静脉血肝纤维谱，包括血清透明质酸酶（HA）、血清Ⅲ前胶原（P-Ⅲ-P）、Ⅳ型胶原（ⅣC）。治疗组予罗格列酮4mg/d口服，连续6个月，两组均低脂饮食，未予其他药物治疗。期间密切监测对照组和治疗组肝功能。6个月后再次测定肝纤维谱，方法同上。

1.3统计学处理方法两组性别、年龄及脂肪肝病变程度等构成比的比较采用x2检验，两组肝脏纤维谱等指标比较采用自身前后配对t检验。

与治疗前比较，治疗组HA、P-Ⅲ-P、ⅣC明显下降（均P＜0.05）。对照组无变化（均P＞0.05）。在半年的随访中并未发现两组有胆红素、转氨酶明显升高的病例。

NAFLD是脂质（尤其是甘油三脂）在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，是一类与酒精性肝病相似的肝组织学改变，但无过量饮酒史的临床病理综合征、高胰岛素血症和胰岛素抵抗为其重要的组成部分。增强胰岛素敏感性可作为治疗NAFLD的一项有效措施。新型的胰岛素增敏剂--过氧化体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂--噻唑烷二酮类（TZD）：马来酸罗格列酮（商品名：文迪雅），可通过激活脂肪组织PPAR-γ减少游离脂肪酸的形成，提高组织的胰岛素敏感性。

康谊等[3]进行的动物实验已表明，罗格列酮能抑制肝纤维化进程，将罗格列酮对四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化进行干预，结果提示罗格列酮干预组大鼠肝纤维化程度轻于未干预者，同时罗格列酮能降低大鼠血清中HA、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C等指标，另外还观察到经罗格列酮干预后肝组织中Ⅰ型胶原基因表达降低。罗格列酮已经广泛应用于糖尿病患者的临床治疗，但对于罗格列酮在人体中抗肝纤维化的效果研究较少。本研究证实，NAFLD病人经罗格列酮干预后，肝纤维谱明显下降，而对照组较前无显著改善，因此认为罗格列酮有改善NAFLD患者肝脏纤维化的作用。

由于TZD类药物的作用机制类似于将脂肪从肌肉和肝脏转运到外周脂肪细胞的脂肪再分布[8]，因此降低肝脂肪沉积时有增加体重的可能。Promrat等[9]报道吡格列酮治疗NAFLD患者48周后，72%的患者体重平均增加3～5kg。另外尽管第一代的噻唑烷二酮类--曲格列酮有引起致命性肝脏损害副作用的报道，但目前没有证据表明第二代噻唑烷二酮类可引起药物相关性肝毒性反应。本研究用罗格列酮治疗NAFLD患者进行了6个月的随访，也未发现有胆红素、转氨酶明显升高等肝损害的病例。但本研究观察时间较短，故在TZD类药物作为治疗NAFLD的常规用药之前尚需进行前瞻性的长期的大样本研究，以明确其有效性和安全性。

【参考文献】[1]范建高.非酒精性脂肪肝与代谢综合征[J].国外医学内分泌学分册,2002,22（5）:284.[2]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊断标准[J].中华肝脏病杂志,2003,11（2）:71.[3]康谊,王天才,梁扩寰.罗格列酮对四氯化碳诱导大鼠早期肝纤维化的抑制作用[J].华中科技大学学报（医学版）,2006,35（1）:81-83.[4]MayersonAB,HundalRS,DufourS,etal.Theeffectsofrosiglitazoneoninsulinsensitivity,lipolysis,andhepaticandskeletalmuscletriglyceridecontentinpatientswithtype2diabetes[J].Diabetes,2002,51（3）:797-802.[5]PromratK,LutchmanG,UwaifoGI,etal.Apilotstudyofpioglitazonetreatmentfornonalcoholicsteatohepatitis[J].Hepatology,2004,39（1）:188-196.

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