关键词：二尖瓣关闭不全瓣膜病MR李广镰随着诊断水平的提高以及心脏彩超的普及，越来越多的资料显示在慢性左心功能不全的患者存在二尖瓣关闭不全（mitralregurgition,MR），其发生率高达43%～74%。MR的存在与心功能的恶化成级联关系，MR越严重，其死亡率越高。资料显示在左室收缩末径和/或射血分数相同的患者中，合并MR的患者其生存率较无MR的患者明显降低。故MR得到越来越多心血管医生的关注。1MR的病因及病理生理改变二尖瓣解剖学上准确的名称应为二尖瓣装置（mitralapparatus）或二尖瓣复合体（mitralcomplex），由二尖瓣瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌、左心房肌和左心室肌共6个部分组成。二尖瓣的正常工作需要二尖瓣装置本身各组成结构的密切配合才能完成，任何导致上述组成部分破坏的原因均可导致二尖瓣关闭不全。1.1MR的分类按照引起MR的不同疾病病因可分类为：（1）慢性风湿热；（2）二尖瓣脱垂；（3）感染性心内膜炎；（4）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（5）左心室扩张；（6）结缔组织疾病；（7）马凡式综合征；（8）二尖瓣瓣环钙化；（9）先天性结构异常；（10）严重外伤；（11）左心房黏液瘤；（12）人工心脏瓣膜瓣周漏；（13）生物瓣穿孔或退行性变等。MR也可以按照其病理生理发展过程划分为：（1）原发性MR:由于二尖瓣本身的组成部分如瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌等的破坏引起的关闭不全，可以由风湿性、遗传性、二尖瓣脱垂、先天性、退行性等等原因引起；（2）继发性MR（也称功能性）:由于左心室的损害，比如由于冠心病引起的缺血或心肌梗死后心室重构、或由于扩张性心肌病等等导致左心室扩张、乳头肌功能不全、瓣环扩张从而引起相对性MR，在这种情况下，二尖瓣结构本身可无异常。目前的观点更倾向于按后者来进行MR的病因分类。Carpentier根据病理改变将MR按瓣叶运动功能的不同分为三型，I型：瓣叶运动正常，包括单纯瓣环扩大和瓣叶穿孔等；Ⅱ型：瓣膜脱垂，包括腱索和乳头肌过长或腱索缺如等；Ⅲ型：瓣叶运动受限，其中，Ⅲa为瓣叶增厚，瓣下结构纤维化及钙化，收缩及舒张均受限，多为风湿性心瓣膜病导致；Ⅲb为典型的由缺血性或特发性心肌病伴左心室扩张导致的瓣叶牵拉运动受限。1.2MR的病理生理1.2.1原发性MR由于二尖瓣组成部分破坏而导致的MR可以使左心室的容量负荷增加，过多的容量在被左心室泵入主动脉的同时、也进入阻力较小的左心房，故MR并没有升高收缩压；严重的MR患者其收缩压多在110mmHg左右，而在主动脉返流的患者其收缩压可以达到约150mmHg。左室容量代表了机械负荷与重构关系。MR的患者有着独特的心脏重构特点：代偿期心脏重构表现为半径－厚度比增大以及心肌体重－心室容积比减少。这种以心室腔扩大为主的重构导致左室容量增加，每搏射血量增加，前向血流的增加从而代偿部分的返流损失以维持血压。另外,相对更薄的左心室壁使舒张充盈增加。实际上此时的MR是一种舒张功能异常的心脏疾病。MR引起心室重构、心肌功能受损的同时也激活交感神经系统。无论是动物试验还是临床研究均显示MR患者存在交感活性过度激活，而过度激活的交感神经又参与了左室功能障碍进展的病理过程。早期的重构使得心功能在一定程度上可以代偿，此时患者可无临床症状。失代偿时，心搏量和射血分数下降，左心室舒张期末容量和压力明显增加，临床上出现肺淤血和体循环灌注低下等左心衰竭的表现。晚期可出现肺动脉高压和全心衰竭。通常来说，慢性MR如果其返流分数＜0.4时，无论是动物还是人类都可以在较长时间内耐受，一旦返流分数超过0.5时，很容易出现心功能衰竭的表现。纠正返流减少左心室的容量负荷可以使原发性MR的病理生理过程得到逆转。1.2.2继发性MR相比于原发性MR的病理生理过程，继发性MR的病理生理过程更为复杂。心急梗死或扩张性心肌病使原本正常的瓣膜在关闭时有了缝隙，即使MR纠正了，原来的心肌病变仍然存在。在这种情况下，MR是扮演一个无辜的旁观者的角色有如感染时的发热，抑或是影响预后的一个加重因素呢？资料显示，比较无MR、轻度（1-2级）、以及重度（3－4级）继发性MR患者，其生存率呈下降趋势。但对于这种结果，存在两种不同的解释：一方面认为可能是MR引起的容量负荷增加、从而导致更严重的病理负荷；另一方面是则认为是左室本身的功能恶化导致预后差，而MR仅是一种单纯的左室功能恶化的表现。如果是前者、则MR是我们治疗的靶点，如果是后者，则其无关重要。2MR的治疗2.1药物治疗 2.1.1原发性MR的药物治疗原发性MR的病理生理基础为返流，故减少返流分数（RF）就成为一个主要的治疗目的。众所周知，血管扩张对急性MR可以有效降低RF，因为血管扩张使前向血流增加从而减少返流，尤其是降低主动脉阻力及减少返流口的面积。然而药物治疗对慢性MR的效果却不尽人意或者说是有争议的。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对减少动物或人的MR疗效均无定论，再加上因为没有大型的临床试验参考，所以二者皆不推荐用于MR的早期治疗；当然一旦合并心衰，无论有无MR，ACEI或ARB都是受推荐的。β受体阻滞剂理论上应该有效，但在动物试验只显示有减少返流的趋势，并没有统计学意义。在MR的患者使用β受体阻滞剂有不同的结果，有的研究显示可以减少返流，而也有资料显示随访用药2年后，28%的患者返流减少，16%的患者返流增加，56%的患者没有变化。故β受体阻滞剂是否有效还有待于更进一步的随机试验给予明确的答案。当然，对于合并高血压的MR患者应该使用降压药物以降低血压从而减少返流。当晚期出现心功能衰竭时可静脉使用血管扩张剂，利尿剂以及洋地黄类药物。2.1.2继发性MR的药物治疗几乎所有的继发性MR患者都存在心功能不全，故继发性MR患者均应得到正规的抗心衰治疗，包括使用ACEI或ARB，β受体阻滞剂，利尿剂以及醛固酮系统拮抗剂等等。2.2手术治疗的原则2.2.1原发性MR的手术治疗原发性MR所导致的后果源于瓣膜本身，属机械性原因，故首当其冲应该设法去除机械原因――即手术解除返流。手术时机的选择视不同的临床情况有所不同。对于轻－中度返流的患者（返流分数＜0.5，或返流量＜60ml/心搏，或返流口面积＜4cm2），由于可以耐受较长时间，故症状若无加重可暂缓手术，但需定期严密观察临床症状及左室功能受损情况。对于重度返流但尚无症状且左室功能正常的患者，如无呼吸困难或夜间阵发性呼吸困难、左室功能短期内代偿尚好的可以观察，直到出现早期症状或左室功能进展的证据。一般来说，严重的MR患者在2～3年内很可能出现临床症状以及左室功能受损、房颤等，故很多中心认为这种患者应该尽快手术，事实上，这也是AHA,ACC及ESC的2006年及2007年对于心脏瓣膜疾病的治疗指南中的IIA级适应症。对于左室功能正常而有症状的患者，虽然左室功能是一个重要的决定指标，但在左室功能正常时，临床症状对预后的决定意义也很大。Christophe关于术前症状对术后生存率影响的研究显示，术前NYHA分级越低的患者其术中死亡率越低，术后长期生存率越高；同时在左室射血分数相同情况下，临床症状越重者（NYHA分级越高的）其生存率越低；至于为何术前的症状程度会影响术后结果其机制未明。对于左室功能受损（EF＜0.6或左室收缩末径接近40mm）但无临床症状的患者，手术预后仍较差，因此左室功能一旦达到上述指标时，无论症状如何均应尽快手术。老年的MR患者，如果年龄＞75岁，其手术风险较高（死亡率约10%～30%），但如果实施二尖瓣修补术则术中死亡率（约3%～12%）及远期预后有很大的改善。因此，虽然对于无症状的伴左室功能正常的老年MR患者建议其手术并不是明智之举，但一旦出现症状，对其实施二尖瓣修补术也未尝不可。无论如何，对于原发性MR早期实施手术是可以明显改善预后的。2.2.2继发性MR的手术治疗在严重的左室功能不全和扩张性心肌病的患者继发性MR的发生率大约40%，这类患者的预后较差，3年的生存率约35%。由于继发性MR继发于左室的扩张，故在去除病因的同时行瓣膜修补或置换手术是否有效没有定论。有研究比较单独行心脏血管旁路移植（CABG）手术与CABG时同时行瓣膜修复术，结果显示两组的手术死亡率、中期（1年及3年）存活率以及后期心功能分级无显著性差异。2.3手术方式的选择2.3.1外科手术从1956年WaltonLillehei实施第一例二尖瓣直视手术到1960年的瓣膜修复术到现在21世纪，50年过去了。二尖瓣置换术（mitralvalvereplacement，MVP）曾是二尖瓣病变的主要手术方式。1983年Carpentier在美国胸心外科学会上发表了具有标志性的论文，报道了成功实施1400例二尖瓣成形术（mitralvalverepair，MVR）的经验，使MVR治疗MR得到高度关注。近20年来，越来越多的研究资料显示：与MVP对比，MVR术后生存率明显提高，左室功能明显改善。如Antunesetal.（1992年），Sarranoetal（1995年），Jokinenetal（2007年）等报道的两种手术方式在住院期间死亡率分别是7.8%和3.3%，10.3%和2.6%，4%和4%；长期生存率分别是76%和90%（5年随访）；58%和69%（10年随访）；73%和81%（5年随访）。故目前MVR逐渐成为治疗MR的主要手术方法。在美国二尖瓣病变行MVR的比例从1992年的20%上升至2004年的55%。欧洲也有40%的患者实施二尖瓣修复术。MVR的优点在于：（1）避免长期抗凝治疗；（2）减少细菌性心内膜炎的风险；（3）通过保留瓣膜装置而保护左心功能并改善长期生存率；（4）避免瓣膜置换导致的并发症，如溶血、血栓形成和栓塞等；（5）避免生物瓣的衰败。I型和Ⅱ型病变比较适合行MVR，但二尖瓣病变程度严重者只能选择MVP。但MVR的手术技术复杂、要求高，有时适应证与禁忌证很难准确区分，且是成形术后复发和再手术的主要原因。我国心瓣膜病患者多为风湿性心瓣膜病，较多患者的二尖瓣难以成形或成形后远期效果不佳，但其中可行二尖瓣成形术的患者仍然很多。MVR具体包括以下几种术式：（1）二尖瓣瓣环成形术:二尖瓣瓣环成形术：（annuloplasty）主要适用于I型病变，即瓣叶形态、活动都正常而瓣环扩大者，与瓣叶成形术联合应用可起到加固修复瓣叶的作用。它以缝缩瓣环为主要目的，包括Reed法、交界区折叠缩环法等。使用人工瓣环可加强瓣叶闭合和缝线力量，防止术后复发。（2）二尖瓣瓣叶成形术：二尖瓣瓣叶在二尖瓣装置中占有极其重要的地位，而且二尖瓣瓣叶病变在二尖瓣装置中的发病率很高。二尖瓣瓣叶成形的方法很多，各种方法相辅相成，包括：a.三角形切除术（triangularresection），b.四边形切除术（quadrangularresection）和瓣叶滑行技术（Carpentierslidingleaflettechnique）等。（3）二尖瓣腱索的缩短、转移和替换：腱索延长是二尖瓣关闭不全的主要原因之一，采用腱索缩短法将延长的腱索埋藏在乳头肌中或是腱索转移术，可以治疗二尖瓣关闭不全。建议对脱垂瓣叶面积超过瓣叶面积1／3的患者可用人工腱索置换的方法来进行二尖瓣修复，从而避免了瓣膜置换2.3.2微创手术近年来，随着微创外科的发展，微创二尖瓣成形术越来越受到重视。由于瓣膜手术无法脱离体外循环进行，因此通常所说的微创二尖瓣手术就是小切口二尖瓣修复／置换术。Cohn等报道了一组经右侧胸骨旁（切断第3、4肋软骨）小切口（6～10cm）径路手术患者，术后结果令人满意，复查超声心动图显示二尖瓣无反流或仅有轻度反流，但明显减少了输血量、减轻了疼痛，且有很好的美观效果。Mihaljevic等回顾分析了一组474例微创二尖瓣手术（其中二尖瓣成形术416例），大部分经胸骨旁或下半胸骨径路，围术期仅有1例患者因心力衰竭死亡，体外循环时间与常规手术无差异，脑卒中的发生率（1%）较常规手术减少。随着机器人的出现，机器人辅助的二尖瓣成形术成为当前微创二尖瓣成形术的方向。Tatooles等报道了25例在机器人（daVinci系统）辅助下施行的二尖瓣成形术，全部手术切口仅2个lcm长的操作孔和一个4cm长的胸壁肋间切口，手术时间、体外循环时间和升主动脉阻断时间分别为199.7min、126.6min和87.7min，仅有2例术中改为二尖瓣置换术。2006年Folliguet等对机器人辅助二尖瓣成形术和常规开胸二尖瓣成形术进行了比较，25例二尖瓣关闭不全患者接受了daVinci辅助下的二尖瓣后叶部分切除和人工瓣环置换手术，以25例常规开胸接受相同手术的患者作为对照。术后机器人组23例复查心脏超声心动图，未见二尖瓣反流，另外2例可见2+度二尖瓣反流。平均体外循环时间和升主动脉阻断时间均较常规手术延长，但输血量和平均住院天数则明显减少。2.3.3经皮二尖瓣成形术经皮二尖瓣成形术开创了介入治疗二尖瓣关闭不全的新时代。包括边对边修补术和经皮二尖瓣环成形术。前者目前主要有两种方法：经皮边对边的钳夹技术和负压抽吸缝合技术。EVEREST试验（endovascularvalveedgetoedgerepairstudy）评价了经皮二尖瓣钳（MitraClip）在人体应用的可行性与安全性，27例二尖瓣关闭不全患者，其中24例患者植入Clip成功，另外3例未能植入Clip而改为接受常规手术治疗，30天内有3例出现Clip分离而再次接受常规手术治疗。1个月后13例患者二尖瓣反流程度轻于2+度，疗效不满意者可继续进行常规二尖瓣成形术或二尖瓣置换术。经皮二尖瓣环成型术主要应用于功能性二尖瓣关闭不全。功能性二尖瓣关闭不全的主要成因在于二尖瓣环的扩大，利用冠状静脉窦与二尖瓣环的毗邻关系，将一种能够自动压缩的装置植入到冠状静脉窦，达到缩小瓣环的目的，缩环器常根据冠状静脉窦的形状设计，呈长条弧形；两端为固定装置，固定于心大静脉和冠状静脉窦口处，中间长条状部分由镍钛合金组成，具有弯曲及缩短作用，可以使冠状窦塑形，减少二尖瓣环前后距离。Webb等进行的临床缩环装置植入试验，5例患者中4例植入成功，3例二尖瓣明显缩小、反流减轻。目前正在进行临床I期试验，6O例研究对象包括功能性二尖瓣关闭不全、缺血性和特发性二尖瓣关闭不全。尽管经皮二尖瓣修补术是一项充满希望的技术，但在目前，要预测其是否能获得与外科手术同样的效果并被广泛接受尚存在困难，因为这种技术才刚刚开始起步，所获得的经验仅来自于动物模型及为数不多的人体试验结果。手术的复杂性使其只能在一些大的心脏中心才能开展。2.4其他治疗：心脏再同步化治疗心脏再同步化治疗（cardiacresynchronizationtherapy，CRT），通过优化心房心室间、左右心室间和左心室内的同步性来改善心功能、治疗重度充血性心力衰竭，尤其是对于心室肌收缩不同步而伴有的继发性显著二尖瓣返流和明显QRS波群增宽的左束支传导阻滞患者，已取得很好的疗效。CARE-HF研究随机对比药物+CRT组以及单纯药物治疗组，平均随访29个月，CRT组的MR明显减少，NYHA分级、6分钟步行距离以及生活质量评分均明显改善。而一项对包括窦性心律以及房颤心律在内的晚期心衰患者实施CRT的研究表明,其1年的随访显示了相同MR的改善以及左室重构的改善（左室收缩末期容积减少大于10%）。故对于晚期的心衰合并继发性MR，CRT不失为治疗措施之一。
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