中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则

诊疗标准疾病名称:中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则诊疗标准:（一）西医诊断标准（参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》制订）
1．临床诊断
（1）急性肝炎
①急性无黄疽型肝炎根据流行病学资料、临床症状体征、化验及病原学检测综合判，并排除其他疾患。
a.流行病学资料：如密切接触史和注射史等。
b．症状：近期内出现的、持续几天以上但无其他原因可解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心等。
c．体征：肝肿大并有压痛、肝区叩击痛，部分患者可有轻度脾肿大。
d．化验：主要为血清ALT活性增高。
e．病原学检测阳性。
凡化验阳性并且流行病学资料、症状、体征3项中有2项阳性或化验及体征（或化验及症状）均明显阳性，并排除其他疾病者，可诊断为急性无黄疸型肝炎。
②急性黄疸型肝炎凡符合急性无黄疸型肝炎诊断条件，且血清胆血素>
17．1gmol／L，或尿胆红素阳性，并排除其他原因引起的黄疸，可诊断为急性黄疸型肝炎。
（2）慢性肝炎
①诊断标准
a、急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HbsAg携带史。
b、具有肝炎症状、体征及干功能异常。
c、同一病原检测阳性。
发病日期不明，或虽无肝炎病史，但影像学、腹腔镜或肝活体组织病理检查符合慢性肝炎改变，或根据症状、体征、化验综合分析亦作可出诊断。
②病情分度标准
a.肝功能损坏分度标准
轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常者。
中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间者。
重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，并排除其他原因，且无门脉高压征者。实验室检查血清ALT和（或）AST反复或持续升高，白蛋白降低或白蛋白/球蛋白（A/G）比值异常、丙种球蛋白明显升高。除前述条件外，凡白蛋白≤32g/L，胆红素大于5倍正常上限，凝血酶原活动度为＜60～＞40，胆碱酯酶＜2500U/L，4项检测中有1项达上述程度者即可诊断为慢性肝炎重度（表5-5）。b.B超检查病情分度标准
轻度：肝脾无明显异常改变。
中度：可见肝内回声增粗，肝脏和（或）脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽。
重度：可见肝内回声明显增粗，分布不均匀；肝表面欠光滑，边缘变钝；肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲；门静脉和脾静脉内径增宽；脾脏肿大；胆囊有时可见“双层征”。
表5-5慢性肝炎试验室检查异常程度参考指标




项目
轻度
中度
重度

ALT和/或AST（IU/L）
≤正常3倍
＞正常3倍
＞正常10倍

胆红素（umol/L）
≤正常2倍
＞正常2～5倍
＞正常5倍

白蛋白（g/l）
≥35
＜34～＞33
≤32



≥1.4
＜1.4～＞1.0
≤1.0

电泳球蛋白（rEp）（%）
≤21
＞21～＜25
≥26

凝血酶原活动度（PTA）（%）
＞70
70～61
＜60～＞40

胆碱酯酶（CHE）（U/L）
＞5400
≤5400～＞4500
＜4500
（3）重型肝炎
①急性重型肝炎以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上（按Ⅳ度划分）肝性脑病，凝血酶原活动度低于40％，并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深，或黄疸很浅，甚至未出现黄疸，但有上述表现者。
②亚急性重型肝炎以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40％，并排除其他原因者，黄疸迅速加深，血清胆红素每天上升≥17.1mol/L或大于正常值10倍。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型（包括脑水肿、脑疝等）；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称腹水型。
③慢性重型肝炎有慢性肝炎或肝硬化病史，或有慢性乙型肝炎病毒携带史，或虽无肝病史及无HbsAg携带史但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检测改变，或肝组织学检查支持慢性肝炎；起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（凝血酶原活动度低于40％，血清胆红素大于正常值10倍。）
④分期标准亚急性和慢性重型肝炎可分为早、中、晚三期。
早期：符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常值10倍，凝血酶原活动度≤40％或＞30％，或经病理证实。但未发生明显的脑病，亦未发现腹水。
中期：有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水，出血倾向（出血点或瘀斑）。凝血酶原活动度≤30%或＞20％。
晚期：有难治性并发症，如肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向（注射部位瘀斑等）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、凝血酶原活动度≤20％。
（4）瘀胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状常较轻，皮肤瘙痒，粪便灰白，常有明显肝脏肿大，肝功能检查血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，表现为梗阻性黄疸，凝血酶原活动度>60％或应用维生素K肌注后1周可升至60％以上，血清胆汁酸、丁谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胭固醇水平可明显升高，黄疸持续3周以上，并除外其他原因引起的肝内外梗阻性黄疽者，可诊断为慢性淤胆型肝炎。
2．病原学诊断
（1）甲型肝炎急性肝炎患者血清抗―HAVIgM阳性，可确诊为HAV近期感染。
（2）乙型肝炎有以下任何1项阳性，可诊断为现症HBV感染：血清HBsAg阳性；
血清HBVDNA阳性；血清抗―HBclgM阳性；肝内HBcAg和（或）HBsAg阳性，或HBVDNA阳性。
①急性乙型肝炎临床符合急性肝炎，并可参考下列动态指标：a．HBsAg滴度由高到低，消失后抗―HBs阳转；b．急性期抗―I-W~clgM滴度高，抗―HBclgG阴性或低水平。
②慢性乙型肝炎临床符合慢性肝炎，并有1种以上现症HBV感染标志阳性。
③慢性HBsAg携带者无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上。
（3）丙型肝炎
①急性丙型肝炎临床符合急性肝炎，血清或肝内HCVRNA阳性，或抗―HCV阳性，但无其他型肝炎病毒的急性感染标志。
②慢性丙型肝炎临床符合慢性肝炎，除外其他型肝炎，血清抗HCV阳性-HCV阳性或血清和（或）肝内HCVRNA阳性。
（4）丁型肝炎
①急性丁型肝炎
急性HDV、HBV同时感染：急性肝炎患者，除急性AHBV感染标志阳性外，血清抗－HDVIgM阳性，抗－HDVIgM和抗HDVIgG阳性，肝内HDVRNA和（或）肝内HDVAg、HDVRNA阳性。
HDV-HBV重叠感染：慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者，血清HDVAg和（或）HDVAg阳性，或抗－HDVIgM和抗HDVIgG阳性，肝内HDVRNA和（或）肝内HDVAg阳性。
②慢性丁型肝炎临床符合慢性肝炎，血清抗－HDVIgG持续高滴度，HDVRNA持续阳性，肝内HDVRNA和（或）HDVAg阳性。
（5）戊型肝炎急性肝炎患者血清抗－HEV阳转或滴度由低到高，或抗－HEV阳性＞1：20，或斑点杂交法或逆转聚合酶链反应法（RT-PCR）检测血清和（或）粪便HEVRNA阳性。因检测抗HEVIgM的试剂和方法尚未标化，尚需继续研究，但检测抗－HEVIgM可作为诊断参考。
3.病理组织学诊断
组织病理学检查在肝脏疾病的诊断、分类及预后判定上占有重要地位，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的金标准。急、慢性病毒性肝炎和重型病毒性肝炎的病理组织学诊断，参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》
4.诊断确立
凡临床诊断为急性、慢性、重型、淤胆型肝炎病例，经病原学或血清学特异方法确定为某一型的肝炎时，即可确诊。
（二）中医诊断标准
1.证候
（1）肝胆湿热证
主症：身目俱黄，黄色鲜明，胁肋疼痛，脘闷腹胀，烦热，口干而苦，小便黄赤，舌质红，苔黄腻。
次症：食欲不振，恶心呕吐，困倦乏力，皮肤瘙痒，大便秘结或稀溏，脉弦滑数。
（2）湿邪困脾证
主症：脘闷腹胀，或身目俱黄，黄色晦暗，口淡不欲饮，大便稀溏，舌苔白腻。
次症：胁肋疼痛，头重身困，恶心呕吐，食欲不振，脉弦滑或濡缓。
（3）肝郁气滞证
主症：胁肋胀痛，脘痞腹胀，恶心嗳气，脉弦。
次症：食欲不振，烦躁易怒，时时太息。
（4）肝郁脾虚证
主症：胁肋胀痛，食后腹胀或腹胀午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或时溏时干。
次症：恶心嗳气，烦躁易怒，时时太息，神疲懒言，舌质淡，脉弦或弦缓。
（5）肝郁血瘀证
主症：胁肋刺痛，痛有定处，肝脾肿大，蜘蛛痣，肝掌，舌质紫暗或有瘀斑、瘀点。
次症：面色晦暗，肌肤甲错，脉弦涩。
（6）肝肾阴虚证
主症：胁肋隐痛，腰膝酸软，口干咽燥，手足心热，舌红，苔少或无。
次症：低热，头昏目眩，两目干涩，失眠多梦，脉弦细数。
（7）脾肾阳虚证
主症：畏寒肢冷，腰膝酸软，食欲不振，倦怠乏力，腹胀便溏，舌质淡，胖苔白。
次症：面色不华或晦暗，腰膝少腹冷痛，完谷不化或五更泄泻，小便清长或尿频，脉沉细或沉迟。
（8）热毒炽盛证
主症：发病急骤，黄疸迅速加深，色黄如金，小便黄赤，高热，烦躁口渴，甚则神昏谵语，舌质红绛，舌苔黄腻或黄燥。
次症：脘腹胀满，大便秘结，便血、尿血，脉弦数或滑数。
各证应具体规定证候诊断成立的必备条件。相兼证候及本指导原则中未收入的证候，可参考有关证候及文献资料制订。
2.症状分级量化
应根据症状在证候中的权重赋予不同分值，详见表5－6
表5－6病毒性肝炎常见症状分级量化表




症状
轻
中
重

胁肋疼痛
隐隐作痛，不影响正常工作
疼痛较重，影响生活
疼痛剧烈，难以忍受

肝脾肿大
肋下＜1M
肋下1～2M
＞2M

身目发黄
色淡黄
色黄
色深黄

脘闷腹胀
食后脘闷腹胀，半小时内自行缓解
食后脘闷腹胀，2小时内自行缓解
整日脘闷腹胀

食欲不振
食欲较差，食量减少低于1/3
食欲不佳，食量减少1/3以上
终日不欲进食，食量较病前减少1/2

倦怠乏力
肢体稍倦，可坚持轻体力工作
四肢乏力，勉强坚持日常活动
全身无力，终日不愿活动

神疲懒言
精神不振，不喜多言，不问不答
精神疲乏，思睡，懒于言语多问少答
精神萎靡，偶语

口苦而干
偶觉口干苦
晨起口干苦
整日觉口干苦

烦躁易怒
有时情绪不稳，烦躁发怒
易烦躁发怒，但多数能控制
经常烦躁发怒，难以自我控制

恶心呕吐
偶有恶心
时有恶心，偶有呕吐
频频恶心，有时呕吐

嗳气
每日少于4次
每日4～10次
每日多于10次

大便稀溏
大便不成形，每日2～3次
稀便，每日4～5次
溏便，每日5次以上

蛛痣肝掌
偶见蜘蛛痣
有2～4个蜘蛛痣，可见肝掌
周身有很多个蜘蛛痣，并见肝掌