随着对乙肝病毒(HBV)感染认识的深入,能否将基础研究转化为临床实践是广大肝病医生期待得到答案的问题。本文主要从HBV慢性感染的病毒学和免疫学机制出发,探讨HBV清除的可能性,进而对慢性乙肝的治疗终点、抗病毒的停药标准及一些乙肝治疗领域尚待解决的问题展开讨论。 HBV潜伏感染机制与宿主清除策略 HBV的潜伏感染 HBV是一种DNA病毒。病毒蛋白主要由表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)及e抗原(HBeAg)组成。HBV进入肝细胞后脱壳,随之进入细胞核,并转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV潜伏感染形式,当前任何药物均不能作用于cccDNA,但cccDNA在合适条件下可以通过逆转录等过程作为模板合成新的HBV。 机体能否在抗病毒药物的帮助下清除HBV呢?首先,目前的药物无法抑制cccDNA复制。其次,宿主免疫力降低时,肝外组织器官中残存HBV可进入肝脏感染肝细胞。再次,对HBV还存在免疫耐受。 宿主的病毒清除机制 婴幼儿期感染HBV的患者被抑制的免疫应答在成年后可部分启动。免疫系统开始主动识别被称为模式识别受体的分子结构,这些受体与HBV的表位结合后启动一系列的免疫反应。 如果免疫反应过于剧烈,则导致患者出现重症肝炎,甚至死亡;而免疫应答不足会导致HBV无法清除,出现持续的活动性慢性乙肝。 部分患者通过治疗成功“清除”了HBV,获得HBV DNA阴转,或者HBeAg及HBsAg血清转换,建立了有效的免疫应答,但这并不能说明已经彻底清除了HBV。 HBV清除的平衡点 HBV的清除程度取决于HBV和宿主所能达到的平衡点。这个平衡点就是HBV DNA的不可测。在这个平衡点下,病毒载量极少,肝脏炎症程度轻。这个平衡点在乙肝的病程中属于病毒残余期,该阶段出现了HBeAg血清学转换,部分患者可出现HBsAg血清学转换。 但有研究发现,获得HBeAg血清学转换的患者16年内有30%会重新出现病毒活动。部分HBsAg血清转换的患者在接受免疫抑制剂治疗后出现乙肝复发,这证实了HBV不能被完全清除的事实。 可见,这个平衡点随时可能被打破。
