多发型毛发上皮瘤位于真皮内，约1/3的病例与表皮相连，病变境界清楚，周围有结缔组织间质围绕。常不同程度地向毛发结构发育，自原始的毛球样或基底细胞瘤样结构至顿挫性毛囊和角质囊肿不一。典型病变中可见许多角质囊肿与肿瘤岛，前者中心为完全角化的角质，外围有一层扁平的嗜碱性细胞，边缘有时可见呈栅栏状排列的细胞。肿瘤岛是由类似基底细胞瘤的嗜碱性细胞所组成，通常排列为花边样的网状结构或筛状结构，但有时也呈实体状的团块。此时瘤岛的边缘细胞排列呈栅栏状，与基底细胞瘤无何区别。细胞向毛球分化，边缘处有凹陷，其中成纤维细胞较多，似毛乳头。肿瘤周围的间质中富有细胞。如角质囊肿发生破碎时，则周围间质内出现异物巨细胞反应。
单发型毛发上皮瘤则含有许多角质囊肿和不成熟的毛乳头，因此是向毛发结构高度分化的损害，有时少数区域内有类似基底细胞瘤的表现。如皮损单发而毛发结构分化的现象很少时，最好列入角化性基底细胞瘤。
