小儿遗传性共济失调

　　（一）发病原因

　　1863年描述的Friedreich共济失调（FRDA）是一种最常见的早发型常染色体隐性共济失调最基本的临床表现为青少年起病（青春期到25岁之间）进行性步态和肢体共济失调腱反射缺失跖反射伸性反应其他常见特征为构音障碍皮质脊髓束性笨拙腿部本体感觉功能缺失脊柱侧凸和心脏病25岁以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共济失调,要与迟发的Friedreich共济失调及其他诸如伴有腱反射缺失的早发性小脑性共济失调等“Friedreich共济失调样”综合征区分开来随着Friedreich共济失调基因被克隆已经明确某些“Friedreich共济失调样”综合征,也是Friedreich共济失调基因突变的结果

　　临床上应用较多的分类如下：

　　1.脊髓型包括：①弗里德里希共济失调（Friedreichsataxia）;②遗传性痉挛性截瘫;③后柱性共济失调等

　　2.脊髓小脑型包括：①遗传性痉挛性共济失调;②无β脂蛋白血症;③共济失调毛细血管扩张症（Louis-Bar综合征）;④脊髓脑桥变性等

　　3.小脑型包括：①橄榄桥小脑萎缩;②小脑橄榄萎缩;③肌阵挛性小脑协调障碍（Ramsay-Hunt综合征）;④Machedo-Joseph病（又称Azorean病）;⑤遗传性共济失调-白内障-侏儒-智力缺陷综合征;⑥Hartnup病等

　　由于该分类未包括病因及发病机制造成与其他分类方法的重叠例如无β脂蛋白血症及Hartnup病属先天代谢异常共济失调毛细血管扩张症则又属神经皮肤综合征的范畴

　　（二）发病机制

　　1.弗里德里希共济失调（Friedreichsataxia）弗里德里希共济失调首先由Friedreich于1863年报告是遗传性共济失调中研究较深入的类型多数病例尤其是典型病例属常染色体隐性遗传少数病例似属显性遗传或为散发本病的病因尚不清楚亦未发现特异性的生化异常病变主要累及脊髓后索和侧索中的脊髓小脑后束和锥体束脊髓小脑前束病变较轻病理改变主要为神经纤维脱髓鞘及轴索破裂Clark柱细胞消失胶质增生后根也有类似病变小脑损害相对较轻微或为正常多数病例伴有心肌纤维的弥漫性变性和结缔组织增生

　　2.遗传学Friedreich共济失调的基因（X25）定位于第9号染色体的9q编码一个高度保守的蛋白frataxin95%以上的Friedreich共济失调病人是X25基因第一个内含子的GAA三联子的重复扩增的纯合子少数Friedreich共济失调病人是一个GAA内含子扩增和截断（truncating）或无义（missense）突变的杂合子一些但不是全部病人为不典型和轻度病变的复合杂合子

　　正常染色体一般少于42个三联子重复但病变的染色体有66～1700个重复当?ahref="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html"target="_blank"class=blue>痈改复『⑹保Ｈ旧宓闹馗词俏榷ǖ模龆嗟AA重复显示减数分裂的不稳定性经常在父方传递后收缩及母方传递后扩增或收缩重复子扩增的减数分裂的不稳定性在不同的组织包括不同脑区有所不同

　　Friedreich共济失调基因的表达具有组织特异性在Friedreich共济失调中多数受累的部位其表达最高例如心肝骨骼肌和胰腺在中枢神经系统中脊髓的表达水平最高小脑最低frataxin位于线粒体内膜在frataxin相应物中缺乏酵母细胞会使线粒体中铁积聚而增加了对氧化应激的敏感性Friedreich共济失调病人的心脏中可见铁沉积和铁硫酶的缺陷Friedreich共济失调的发病机制可能是线粒体功能障碍及自由基毒性作用

　　3.共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张症又名Louis-Bar综合征是累及神经血管皮肤内分泌网状内皮系统等的原发性免疫缺陷病也是一种染色体不稳定综合征主要病理改变是弥漫性小脑皮质萎缩脊髓薄束和脊髓小脑束脱髓鞘胸腺明显缩小或缺失

　　4.橄榄桥小脑萎缩橄榄桥小脑萎缩呈常染色体显性遗传或为散发病变主要累及橄榄核脑桥基底核和小脑半球脊髓后索和脊髓小脑束也可受累受累部位细胞明显减少髓鞘脱失

　　1.弗里德里希共济失调本病多在5～18岁发病少数可迟至30岁发病隐性遗传者起病较显性遗传者早同胞的发病年龄相近男女大致相等隐匿性起病病程呈缓慢进行性发展早期表现为步态不稳步态蹒跚站立时身体摇晃宽基底步态闭目难立征阳性肌张力低下腱反射消失随病情进展出现双手笨拙意向性震颤构音障碍说话缓慢而含糊后期出现肢体深感觉消失因锥体束损害明显而出现病理反射多数有眼震少数有视神经萎缩晚期可出现轻度智力低下

　　骨骼畸形是本病又一特征弓形足脊柱后凸或侧凸尤为常见

　　胸部X线片常提示心脏扩大心电图及超声心动图提示心肌病可发生心力衰竭和心律失常20%病人发生糖尿病而需行胰岛素治疗40%～50%病人糖耐量异常糖尿病易发生于20～30岁病人其神经系统并发症反过来可加重病人本身的症状

　　部分病人可伴有白内障蓝巩膜等神经传导速度测定显示感觉动作电位明显降低或消失运动神经传导速度仅轻度减慢与轴索性神经病的病变特点一致

　　2.共济失调毛细血管扩张症男女大致相等或女略多于男婴幼儿期起病首发症状是小脑性共济失调意向性震颤构音障碍眼震及步态不稳随病情进展可出现锥体外系症状及脊髓症状表现为肌张力异常手足徐动深感觉缺失病理反射阳性等还可伴发脊柱前凸或侧突智力逐渐减退腱反射减弱或消失

　　毛细血管扩张常在4～6岁出现最先见于球结膜以后出现于眼睑颊部耳郭颈部锁骨上部上肢的屈侧等处皮肤皮肤及毛发呈早老性改变女性患者卵巢不发育病儿常有反复的呼吸道感染胸腺不发育,约半数并发恶性肿瘤

　　3.橄榄桥小脑萎缩男女比例约为2∶1发病年龄2个月至60岁多于30岁左右起病发病隐匿病初常觉下肢易倦步态不稳双手动作渐不灵活精细动作难以完成伴明显的言语障碍意向性震颤及辨距不良部分病人出现吞咽困难继之渐出现帕金森综合征肌张力由减低变为僵直除头肢体及躯干震颤之外可见腭帆提肌的重复收缩（软腭震颤）间有舌及面部肌束震颤部分病人有眼肌麻痹视神经萎缩眼球震颤色素性视网膜炎晚期可有锥体束损害表现尿失禁及视力障碍由于快速扫视运动障碍引起慢眼球运动呈凝视状晚期可使眼球几乎固定

　　本病的诊断主要依据典型临床表现及阳性家族史有助于对本病的诊断本病的诊断要点是：①青少年期缓慢进展性共济失调;②构音障碍;③腱反射消失与晚发性痉挛性截瘫;④骨骼畸形;⑤深感觉减弱或消失;⑥心脏异常;⑦阳性家族史

　　共济失调毛细血管扩张症的诊断主要依据典型临床表现如患有共济失调的婴幼儿伴IgA缺乏则可在毛细血管扩张出现前即能确诊血清甲胎蛋白升高是另一重要诊断依据

　　（一）治疗

　　对大多数遗传性共济失调尚缺乏特效治疗以体疗按摩理疗等改善症状为主内科治疗不能改变病程期望寻找调控氧化应激或直接影响frataxin表达的治疗

　　1.药物治疗任何疗效最多只能达到中度的改善

　　（1）维生素：多种维生素特别是维生素B12的反复应用;维生素E替代能阻止和改善家族性维生素E缺乏症

　　（2）水杨酸毒扁豆碱粉口服

　　（3）左旋多巴：在SCA特别是MJD/SCA的病人中左旋多巴可使强直或其他帕金森综合征症状得到缓解

　　（4）巴氯芬（baclofen）或trizanidene：可能对痉挛有帮助

　　（5）乙酰唑胺：可控制发作性阵发性共济失调（EA1和EA2）的发作

　　（6）苯妥英钠：减轻EA1的面部和手部的肌肉颤搐

　　（7）金刚烷胺和丁螺环酮（buspirone）：可改善不同类型的小脑共济失调

　　（8）防治感染：另应积极防治鼻窦上呼吸道及肺部感染可试用改善机体免疫功能的药物如胸腺素转移因子球蛋白等但无肯定疗效

　　2.体疗与矫形主要是针对共济失调进行体疗

　　3.手术治疗在Friedreich共济失调骨科手术可缓解足部畸形

　　基于对遗传性共济失调分子机制知识的增加我们期望会拥有全新的特异治疗方法

　　（二）预后

　　Friedreich共济失调是由于GAA内含子扩增使frataxin转录受干扰而引起frataxin缺陷作为扩增的后果一条DNA链具有长段的嘌呤另外的DNA链具有长段的嘧啶;这些具有异常的螺旋结构的核苷酸序列能抑制转录重复越多抑制frataxin转录越明显发病就越早症状亦更严重

　　病程逐渐进展;大部分病人在症状发生后15年不能行走尽管进展的速度有变异平均死亡年龄为40～60岁多死于感染或心脏病内科治疗不能改变病程期望寻找调控氧化应激或直接影响frataxin表达的治疗

　　共济失调毛细血管扩张症预后不良多数持续进展10岁左右多不能行走常死于肺部感染和恶性肿瘤平均病程15年左右