2004年WHO泌尿系肿瘤分类中前列腺腺泡细胞癌的病理诊断及Gleason分级

2004年WHO泌尿系肿瘤分类中前列腺腺泡细胞癌的病理诊断及Gleason分级首席医学网2008年05月15日21:01:07Thursday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班重症与血流动力学大会血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿第六届世界中医药大会2009世界高血压大会第四届中国国际白血病急危重病护理交流会IOF亚洲骨质疏松班2009年中国药学大会医学影像学术交流会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：戴小波，吕翔，王益华作者单位：南京市鼓楼医院病理科，江苏南京210008

【关键词】前列腺；肿瘤；病理；分类

前列腺腺泡细胞癌是分泌细胞起源的恶性上皮性肿瘤，为目前世界上第6位最常见的恶性肿瘤［1,2］，也是男性第3位重要的肿瘤，占男性恶性肿瘤的9.7%。其死亡者占男性恶性肿瘤死亡者的5.6%，占所有恶性肿瘤死亡者的3.2％。在澳大利亚和斯堪迪那维亚国家其发病率非常高，在欧洲国家其发病率不一，总的趋势是北欧和西欧发病率较高，东欧和南欧发病率较低，在亚洲人口中它的发病率仍较低，但发病率较高的国家中患者的存活率较高，美国患者的存活率是80％，在发展中国家是40％。在北美、北欧、西欧、澳大利亚、新西兰、巴西及加勒比地区患者死亡率高，亚洲和北非患者的死亡率低，中国和美国的死亡率相差26倍，而发病率相差90倍。

新版WHO泌尿系肿瘤分类于2004年出版，其中有关前列腺腺泡细胞癌的叙述有了很大的改动，较前版分类更注重于流行病学、临床特点、影像学检查和实验室检查对病理诊断的辅助作用，同时新增加了Gleason分级的内容。本文就其病理诊断及Gleason分级作一综述。

前列腺癌的病因尚不明。由于在不同人种中的发病危险有显著不同，所以提示基因在前列腺癌的发病中起着重要的作用，有家族史的患者发病危险增高支持这一学说［1］，环境和生活方式因素也非常重要。雄性激素在前列腺癌发生和发展中起着重要的作用。生态学、病理和分组研究表明脂肪性饮食在前列腺癌的致病因素中的作用。前列腺癌的发病与摄入动物性食品，特别是红色肌肉密切相关。

前列腺癌的发病率随着年龄的增长而剧增［1,3］，在50岁之前发病率较低，在50岁之后发病率的增长数是年龄增长数的9～10倍，在全世界约四分之三的患者发病年龄大于65岁。患者在临床上可有多种症状。当肿瘤浸润移行区并增大到一定程度，可引起尿道阻塞，肿瘤可引起盆腔疼痛和直肠梗阻。转移至骨的前列腺癌可引起骨痛，其常转移至盆骨及脊柱，并可引起脊髓压迫症状。淋巴结肿大常见于盆腔，偶尔可见于锁骨上及腋窝，尤其是左侧腋窝。

3实验室检查

前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen,PSA）由衬覆在前列腺导管内的上皮细胞和前列腺腺泡细胞所分泌。人们发现PSA的总量与年龄密切相关。在大多数前列腺癌的患者血清中PSA高于4.0ng/ml，少数患者血清中的PSA也可低于4.0ng/ml。一些前列腺的良性病变，如前列腺增生症，患者血清中的PSA也可超过4.0ng/ml，所以血清中PSA对于前列腺癌的敏感性和特异性不高。在正常人的血清中游离的PSA占很大的比重，在前列腺癌患者的血清中与α-1胰蛋白酶相结合的复合性PSA占很大比重［4］。在前列腺癌的患者血清中总的PSA的平均值为7.8ng/ml，游离PSA与总的PSA的比值为10.5％。在前列腺增生症患者血清中总的PSA的平均值为4.3ng/ml，游离PSA与总的PSA的比值为20.8％。在无前列腺增生症者血清中总的PSA的平均值为1.4ng/ml，游离PSA与总的PSA的比值为23.6％。当前列腺的体积小于40cm3时，前列腺癌患者血清中游离PSA与总的PSA的比值和前列腺增生症患者相比有显著性差异［5］。但是当前列腺的体积大于40cm3则无显著性差异。PSA的速率为单位时间内总的PSA的变化率，现已证明在前列腺癌患者中PSA的变化速率要比正常快，前列腺癌的倍增时间两倍于前列腺增生症，所以前列腺癌患者血清中的PSA变化快。PSA的变化速率至少应该在18个月内共检测3次。

4.1大体形态

前列腺癌主要发生于前列腺的后叶和侧叶［6］，在少见的情况下，大的移行区肿瘤可以扩展到周围区域，并且可以被触摸到。经尿道切除的前列腺癌多位于移行区。大的位于周边区的肿瘤可扩展到中央区，85％以上的前列腺癌为多发性。切面上见癌组织从灰黄色到桔黄色，呈坚实的实体性。周围的良性前列腺组织呈褐色及海绵样，大片的出血和坏死少见。有些肿瘤造成前列腺结构变形，从而可被认出。肿瘤在显微镜下的实际范围往往要超过它在肉眼上的界限。

4.2显微镜下形态

前列腺腺癌可以是分化很好与良性前列腺组织难以区分的腺癌，也可以是分化很差难以被辨认出是前列腺起源的癌。前列腺癌主要根据其腺体的结构、细胞核和细胞质的异型性及腺腔的特点来识别［1］。前列腺癌的细胞核在形态学上可以很温和，异型性不是很明显，与良性的前列腺上皮细胞核不可区分，也可以细胞核呈明显的异型，表现为细胞核增大，核仁明显。有些瘤细胞核虽无明显的核仁，但细胞核增大、深染。通常情况下前列腺腺癌即使是分化较差其细胞核的大小和形态也较为一致，偶尔前列腺癌细胞核可有显著的多形性。在低分化的前列腺癌中核分裂像多见，在高分化的前列腺癌中核分裂像少见。前列腺腺癌的腺腔缘常很清楚，细胞质不呈波浪状及没有突起。癌细胞的胞质常呈嗜双色性，而分化好的前列腺癌这一特征常不明显，它的细胞质常常淡染及透亮与良性的前列腺腺体非常相似。前列腺癌的腺体常呈簇状分布，呈典型的放射状，腺体互相垂直，由平滑肌把腺体不规则地分开，并可以见到在大的腺体之间有小的异型腺体。未分化的前列腺癌瘤细胞也可表现为实性的片状、索状及单个细胞散在浸润于间质中。

在分化好的前列腺癌的腺腔内常可见前列腺结晶，为致密的嗜酸性的晶体样结构，可呈各种几何形状，如长方形、六边形、三角形及杆状［7］。结晶在腺癌中比在良性腺体中更加多见。在前列腺癌中尤其是在分化好的前列腺癌中常见管腔中有粉红色无细胞的致密分泌物或蓝染的粘液样分泌物。

前列腺癌的腺上皮细胞可增生形成特征性的肾小球样结构，表现为在腺腔内有筛状结构，筛状增生的腺体贴附于腺腔的一侧类似于肾小球样结构［8］。前列腺癌还可形成特征性的浸润粘液纤维性增生（胶原微结节），其特点为纤维母细胞长入疏松纤细的纤维组织内，其可能反映了腺腔中粘液的机化。前列腺癌常可浸润周围神经，其特点为围绕着神经呈浸润生长。

5.1前列腺特异性抗原

其存在于良性前列腺腺体的细胞质中。大多数前列腺腺癌PSA表达阳性［9，10］，随着前列腺癌级别的增加PSA表达的强度下降。少数分化差的前列腺癌PSA表达阴性。有些前列腺癌在睾丸去势或放疗后表达PSA阴性。基底细胞、精囊腺细胞、射精管细胞和尿道上皮细胞表达前列腺特异性抗原阴性。PSA有助于对前列腺癌与精囊腺、射精管上皮细胞、肾源性腺瘤、中肾导管残留、Cowper′s腺体肉芽肿性前列腺炎及软斑症的鉴别诊断。PSA也有助于对前列腺癌和其他转移至前列腺的癌的鉴别。

5.2前列腺特异性酸性磷酸酶

前列腺特异性酸性磷酸酶（prostatespecificacidphosphatase,PAP）与PSA具有相同的诊断意义，PAP通常用于怀疑为前列腺癌但表达PSA阴性的病例。

5.3高分子量角蛋白

在正常情况下仅基底细胞表达高分子量角蛋白（highmolecularweightcytokeratins）阳性，高分子量角蛋白34βE12为基底细胞特异性抗体。Cytokeratin5和6的混合抗体可以有效地识别基底细胞［11］。前列腺癌缺乏基底细胞，而前列腺良性病变在HE染色切片上有时也很难被认出，因此34βE12可用于前列腺癌与前列腺增生的鉴别诊断。因为正常前列腺基底细胞呈间断性排列，且在少量良性的前列腺腺体组织中有时基底细胞也难以被识别，所以在少量前列腺组织中虽然完全缺乏基底细胞，也不能单独作为诊断前列腺癌的标准。如果在HE染色切片上有可疑腺体及细胞，免疫组化染色显示缺乏基底细胞则支持浸润性癌。相反，有些早期的浸润性前列腺癌或微浸润癌可有少量基底细胞残留，必须予以注意。偶尔前列腺癌组织可以有少量的肿瘤细胞表达34βE12阳性，但是其阳性细胞不呈基底细胞分布可资鉴别。

p63对于前列腺癌的诊断价值与高分子量细胞角蛋白相似。但是p63具有下列优点：①可对34βE12染色阴性的可疑的基底细胞进行染色。②对34βE12染色结果不定的基底细胞染色较为敏感。③其背景清晰，细胞核染色强阳性易于判断。

5.5α-甲酰基辅酶A消旋酶（P504S）

P504S是一段含有1631个碱基对的DNA，其被确定为人类α-甲酰基辅酶A消旋酶（alpha-MethylacylcoenzymeAracemase，AMACR）。2001年Jiang等用P504S的特异性单抗对207例前列腺癌进行了研究，100％的前列腺癌都显示胞质内颗粒强染色，其中92％病例显示弥漫性（超过肿瘤中70％部分）染色，染色强度与癌症的Gleason分级无关。在对照组中88％（56/67）良性前列腺病变和91％（115/127）癌旁良性腺体为P504S染色阴性。其余的良性前列腺显示了P504S局灶性弱阳性。高级别前列腺上皮内肿瘤（prostaticintraepithelialneoplasia，PIN）也可P504S染色阳性。在基底细胞增生、尿道上皮细胞化生和萎缩性腺体都没有P504S的表达。以上研究结果提示P504S是一种高度敏感性和高度特异性的前列腺癌标记物。结合运用P504S及34βE12可帮助对穿刺活检标本中微小前列腺癌进行诊断。大多数不典型腺瘤样增生（AAH）P504S染色阴性，所以P504S对于不典型腺瘤样增生与前列腺癌的鉴别诊断亦有价值［12-19］。

在鉴别诊断中最重要的是必须正确区分分化好的前列腺癌与良性的前列腺增生症。良性前列腺增生症的腺体在分泌细胞外具有基底细胞，腺体腔缘表面不规则，具有乳头状的皱褶。腺上皮细胞的胞质中有脂褐素，在腺腔中可见淀粉样小体，呈同心圆状的，边界清楚的，圆形及卵圆形的结构。增生的腺体倾向于被分割成结节状，从尿道周围呈放射状地向周围延伸，或者均匀散在分布于周围组织中。增生的腺体在神经周围可压迫神经形成压迹，但它仅仅在神经的一侧，不围绕和浸润神经。

分化好的前列腺癌的特征为腺体仅由单层细胞构成，在分泌细胞周围没有基底细胞，腺体的腺腔缘常很清楚，细胞质不呈波浪状及没有乳头状皱褶。癌细胞的胞质常呈嗜双色性，细胞核大，有明显的核仁。癌细胞的胞质中缺乏脂褐素，腺体中缺乏淀粉样小体。腺体呈簇状分布，呈典型的放射状。腺体之间互相垂直，由平滑肌把腺体不规则地分开，或可见在大的腺体之间有小的异性腺体。腺体常围绕神经浸润。如肿瘤中出现肾小球样结构则可肯定为前列腺癌。

7肿瘤的播散及转移

位于移行区的癌常沿着腺体的前方播散到前列腺外，前列腺周围的癌常播散至前列腺的后方及两侧，并常沿着神经浸润至周围的软组织。大的肿瘤可浸润到膀胱颈，造成膀胱颈和尿道的阻塞。前列腺癌可蔓延至精囊腺,其途径有：①肿瘤沿着邻近的软组织浸润至精囊腺；②肿瘤沿射精管浸润至精囊腺；③肿瘤沿着血管淋巴管至精囊腺。肿瘤常转移至局部淋巴结，闭孔淋巴结和胃下淋巴结常首先受累，然后累及髂外、髂总淋、骶前及坐骨淋巴结。在少数病例可表现为前列腺周围和精囊腺的淋巴结首先受累。前列腺癌可转移至骨，受累的骨组织依次为背部和腰部的脊柱骨、肋骨、颈部椎骨、股骨、颅骨、骶骨和肱骨。肿瘤转移至骨伴骨母细胞反应为其特征。肿瘤转移至内脏较为少见，肿瘤可转移至肺和肝脏［1］。

8前列腺癌的组织形态学变异

8.1萎缩性变异

前列腺癌的瘤细胞一般细胞质较丰富，但有时可胞质稀少与良性的前列腺腺体形态相似。前列腺癌的萎缩性变异常发生在治疗后，但也可一开始就呈萎缩性变异［20，21］。萎缩性变异的前列腺癌应与前列腺增生相鉴别，其鉴别要点为：萎缩性变异的前列腺癌具有真性浸润，可见小的腺体位于大的良性腺体之间。腺体之间缺乏间质反应，癌细胞可出现异型性，可有大的细胞核和明显的核仁。有时可在萎缩性变异癌的周围见到一般性腺癌，有助于我们对其识别。而前列腺良性萎缩呈小叶状分布。在一个中央扩张的萎缩的腺体周围由成簇的小腺体围绕，被称为PosT-atrophichyperplasia（PAH）。良性萎缩没有真性浸润，不可见散在的萎缩的腺体浸润于大的良性腺体之间。腺上皮细胞无异型性，无大的细胞核和明显的核仁。在有些萎缩的腺体之间常伴有纤维化。

8.2假性肥大性变异

假性肥大性前列腺癌的腺体较大，可形成分支，易与良性的前列腺增生相混淆［22，23］。但假性肥大性前列腺癌的许多大的腺体分布密集，可形成背靠背现象，其腺腔的边界平直，瘤细胞的胞质较丰富。瘤细胞具有异型性，可见大的细胞核和明显的核仁。免疫组化染色见瘤细胞周围没有基底细胞可与前列腺增生症相鉴别。

8.3腺体泡沫样变异

前列腺癌的泡沫样变异的特征为瘤细胞胞质丰富呈泡沫样，细胞核常不增大，且无明显的核仁，细胞核浆比例小，易与前列腺良性增生相混淆。但是泡沫样细胞的细胞核小而浓染，细胞核圆，腺体拥挤并有间质浸润，常可见暗红色的无细胞分泌物。在大多数病例泡沫样腺癌常与普通的腺癌伴发。尽管泡沫样腺癌细胞的形态较为良性，但是与其伴发的普通性腺癌的级别却不低，泡沫样腺癌最好被划分为中度级别的癌。尽管泡沫样变异的癌细胞胞质呈黄色瘤样，但其胞质里含的是空泡而不是脂质［1］。

8.4胶样和印戒样变异

前列腺粘液腺癌是一种罕见的类型［24］，在前列腺癌中至少有25％的区域含细胞外粘液湖，才可以诊断为前列腺的粘液腺癌。在粘液样的区域常有筛样结构。有时前列腺癌中含有印戒状的细胞，但是它细胞内的空泡中不含粘液。这些含空泡的细胞可以单个浸润于间质中，也可位于腺体中或呈片状。文献上仅有少数几例报道印戒细胞内含有粘液。在很罕见的情况下起源于前列腺尿道腺体化生的原位癌和浸润癌为粘液腺癌，其粘液腺癌的形态与发生于膀胱的腺癌形态一致。在大片的粘液湖周围有高柱状的上皮细胞，伴有杯状细胞，细胞核有轻重不等的异型性，伴胞质内含有粘液的印戒细胞，但是免疫组化染色这些细胞PSA和PAP阴性，可与前列腺粘液腺癌相鉴别。前列腺的粘液腺癌呈浸润性生长，文献上报告在一组粘液腺癌中7/12的患者死于肿瘤（平均5年），5/12的患者带瘤存活（平均3年）。前列腺的粘液腺癌倾向于骨转移，伴有血清PSA升高。

8.5嗜酸性变异

前列腺癌偶尔可由大的胞质内含嗜酸性颗粒的细胞所构成。瘤细胞核呈圆形及卵圆形，核染色深，瘤细胞表达PSA强阳性。电镜下见胞质内有大量的线粒体。文献报道嗜酸性变异的癌Gleason分级较高，血清中PSA升高，转移灶与原发灶的形态相似［25］。

8.6淋巴上皮瘤样变异

此型癌细胞的特征为瘤细胞呈合体细胞样，在间质中有密集多量的淋巴细胞浸润。免疫组化染色见瘤细胞表达PSA阳性，其可与腺泡细胞癌伴发。淋巴上皮样变异的临床意义待定。

8.7肉瘤样变异（肉瘤样癌）

前列腺肉瘤样癌非常少见，由恶性的上皮成份和恶性的梭形细胞及间叶成份所构成［26］。可一开始就是癌肉瘤，也可以一开始是腺癌。在放疗和激素治疗后变为肉瘤样癌。显微镜下见肉瘤样癌中的癌分化程度高低不一，肉瘤样成份由非特异性的恶性梭形细胞所构成。可见特异性的成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤或多形性异质性成份。肉瘤样癌必须和前列腺癌伴良性的骨和软骨化生相鉴别。免疫组化染色见肉瘤样癌中癌的成份表达PSA和广谱角蛋白阳性，而梭形细胞成份可表达各种软组织肿瘤标记阳性。其可表达角蛋白阳性或阴性。在大多数患者血清中PSA在正常范围内。在确诊时患者常已有淋巴结和远处脏器的转移。患者的5年存活率低于40％。

9前列腺癌的Gleason分级

Gleason分级是目前世界上最重要的分级方法，在1993年为世界卫生组织所推荐，许多研究表明Gleason分级是影响患者预后的重要因素［1］。

前列腺癌的Gleason分级主要是根据肿瘤的生长形态（反映肿瘤腺体分化程度）和肿瘤在间质的浸润状况作为分级依据，而不注重其细胞形态。Gleason分级中的分化程度（生长方式）从分化好（1级）到未分化（5级）共分为5级。在同一前列腺癌中通常各部分之间的分化程度不同。所以，前列腺癌的Gleason分级包括了主要和次要两种生长方式，次要生长方式是指此种结构不占肿瘤的主导地位，但占5％以上，将主要和次要生长方式的级别相加即为总分［1，27］。如Gleason分级4＋3＝7。如果肿瘤仅有一种成份则为3＋3＝6。

Gleason分级的2分和3分很少见，因为Gleason分级的1级是很少见的［1,4］。Gleason分级4分也很少见，因为Gleason分级的2级的成份通常与3级成份混合在一起从而导致Gleason分级打分为5分。Gleason分级的6分和7分最常见。临床上把Gleason分级2～5分的癌看作分化好的癌，将6～8分视为中分化癌，将9～10分视为分化差的癌。正常前列腺的上皮细胞围绕着管腔排列。在Gleason分级1～3级腺上皮细胞的极性仍保留并且几乎所有的腺体都存在腺腔。Gleason分级4级腺上皮细胞部分失去极性，在Gleason分级5级腺上皮细胞几乎完全失去极性仅偶尔可出现腺腔，见表1。表1前列腺腺癌Gleason分级（略）

9.1Gleason分级1级

由包裹得非常好的结节所构成，腺体互相分开，排列紧密，不浸润前列腺的邻近组织。腺体中等大小，大小较为一致。Gleason分级1级常位于前列腺癌的移行带，非常罕见，在前列腺癌中通常只占很小的比例，不被打分。

9.2Gleason分级2级

由圆形或卵圆形腺体所构成，腺体中等大小，末端圆钝。腺体分布较为稀疏，腺体大小和形态不十分一致。瘤细胞的胞质丰富淡染。可有微小的邻近的正常前列腺组织浸润灶。Gleason分级2级常位于移行带，偶尔可见于周围区域。

9.3Gleason分级3级

最常见。腺体的大小和形态不一，常可见成角。腺体多较小，但有较大的、不规则的腺体。每一个腺体都有一个腺腔。腺体呈浸润性生长。肿瘤性腺体常浸润于邻近的非肿瘤腺体之间。Gleason分级的3级筛状结构很少，其与高级别的PIN中的筛状结构难以区分。

9.4Gleason分级4级

多个腺体融合呈筛状或分化差。无间质成份把融合的腺体分割开来。融合的腺体的边缘呈扇形，偶尔由纤细的纤维结缔组织将融合的腺体群分割开。Gleason分级4级具有筛状结构的腺体较大，呈不规则形，边缘呈锯齿状。在筛状结构的腺体之间没有间质把它们分割开。大多数具有筛状结构的浸润性癌应被化分为4级而不是3级。分化差的腺体没有管腔。融合的腺体偶尔可呈肾上腺瘤样分化，细胞质透明或淡染。

9.5Gleason分级5级

几乎完全失去腺腔，偶尔可见腺腔。腺上皮细胞形成实性的细胞团块、细胞索或单个细胞浸润于间质中。

9.6Gleason分级中的少见成份

Gleason分级打分忽略了不到整个肿瘤5％的成份。但前列腺癌中的少量高度恶性成份对患者的预后呈负面影响。在Gleason分级打分为4＋3＝7的肿瘤中，如果出现了Gleason分级5级的成份，患者的预后要比没有5级成份的患者差。但比Gleason分级打分为4＋5＝9的患者要好。如果出现这种4分和5分的成份，尽管它们不到肿瘤成份的5％，应该在Gleason分级打分之外在病理报告中另外指出。

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