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2005年美国36160人被诊断为肾细胞癌，而12660人死于该病，并且这些数字将以每年2-3%速度的增长。目前，导致其增长的原因还不清楚。该病就诊时大约有30%的病人出现转移，男女比例近2：1。肾细胞癌是一个广义的诊断，包括多种组织亚型，确定组织类型对预测疗效越来越重要。大体上，该病的亚型包括透明细胞癌、乳头状细胞癌、嫌色细胞癌。虽然肉瘤样肾细胞癌这种更少见的病理诊断仍在应用，但是，这些亚型可能是主要类型――透明细胞癌的不同遗传特征的一种表现。最近的研究提示分期及肾细胞癌的亚型对复发和治疗都具有很重要的预后意义。然而，各亚型的独特生物学特点可能预示着治疗的靶点不同。因此，以这些亚型为基础的分子活动对进一步理解肾细胞癌的分子靶向治疗是至关重要的。
家族性肾细胞癌占肾癌的3-5%，包括vonHiel-Lindau（透明细胞癌的家族性形式）、家族性乳头状细胞癌、遗传性平滑肌瘤以及Birt
Hogg-Dube综合征。Birt
Hogg-Dube综合征（包括皮肤纤维瘤并肺囊性变、偶发的自发性气胸）是一个独特的肾细胞癌亚型，包括嫌色细胞癌、癌肉瘤、这二者之间的一种过渡期的肿瘤。遗传性平滑肌瘤病的病人常出现皮肤平滑肌瘤和大的子宫纤维瘤（绝大多数具有该综合征的妇女在30岁前进行了子宫切除术），遗传性平滑肌瘤病在肾肿瘤中表现独特，这种肾肿瘤大多为Ⅱ型乳头状肾细胞癌，常常进展迅速，并需要进行非常积极的治疗。这种综合征是由三羧酸循环中的延胡索酸盐水合酶的基因突变引起的，延胡索酸盐的累积诱导组织缺氧因子α的激活，这与透明细胞癌中所观察到的主要发病步骤相似，提示这可能是肾细胞癌发病的共同致病途径。
肾细胞癌的病因学研究仍在进行，主要集中于肥胖、饮食、吸烟等危险因素上。最近报道了几篇关于挪威人体重和饮食与肾细胞癌发生之间关系的综述。第一篇文章是在《挪威饮食与癌症研究》上发表的，自1986年起，共有120852名人完成了自填调查表，年龄55-69岁，从中确诊出275例肾细胞癌病例。这些病例与同一组未发生肾细胞癌的4779名人进行对比，发现体重指数与肾细胞癌发生的危险正相关。第二篇文章是关于蔬菜、水果的摄入与肾细胞癌发生的关系。发现肾细胞癌发生的危险与蔬菜、水果的消费量无关；与蔬菜、水果的不同类别也无关。另一篇报道了完成各种调查表的2001230名挪威人，年龄20-74岁，其中确诊肾细胞癌6453例，发现肾细胞癌发生的危险与体重指数的增加有关。而这种关系在从未吸烟的人群中最显著。最后，一项对46572名瑞典妇女的前瞻性研究未发现饮食方式与肾细胞癌发生危险之间存在明确的联系。
如同其他实体瘤一样，接触烟草也影响着肾细胞癌的发生。最近对24项研究进行了META分析更明确了接触烟草与肾细胞癌发生之间的联系。曾吸烟的人与从未吸烟者相比肾细胞癌的发生的相对危险是1.38，并随吸烟量的增加而增长。戒烟超过10年的人与戒烟1-10年者相比这个危险性也有所降低。
这些研究把体重的增加作为肾细胞癌的病因，虽然特殊饮食习惯与肾细胞癌发生的危险的相关资料尚不充分，但是，体重指数的增加可增加肾细胞癌发生的危险。接触烟草是很重要的致癌因素，并随吸烟量的增加致癌的危险也相应增大。在劝告病人控制体重和戒烟的同时，还应该进一步研究预防和治疗肾细胞癌一些问题，如在这些病人中的致癌机制、这些肿瘤是否具有独特的生物学特征或治疗靶点。
肾细胞癌分子生物学进展
肾细胞癌的主要类型――透明细胞癌，占所有肾肿瘤的70%以上，具有极高的von
Hiel-Lindau（VHL）基因突变率，该基因突变可引起细胞组织缺氧反应信号传导机制结构异常。一对翻译因子HIF1α和HIF2α的累积导致了这种异常，引起了一系列与缺氧或临界缺氧情况下急性反应有关的基因表达。由这种机制诱导的基因包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子α（TGFα）和碳脱水酶Ⅸ（CAⅨ/G250），这就为该病的治疗提供了一种潜在新的靶点。最新的研究已经将重点转移至HIFs（HIF2α）上，它是肾细胞癌致瘤因素的重要调节者。HIF1α或HIF2α其他靶点可能决定肿瘤亚型，而不是对致瘤有影响。在肾细胞癌株中，HIF1α的表达明显地引起了肾癌的不同亚型的糖分解，可能是诱导了糖分解酶表达的直接结果。
靶向受体信号
多个治疗靶点的确定，使一系列以酪氨酸激酶抑制剂为靶向的治疗转移性肾细胞癌的临床试验得以进行。在一项随机的Ⅱ期试验中，初步研究显示用人源性抗VEGF受体治疗延长了疾病进展时间（TTP）。随访证实无进一步的毒性反应，包括继续治疗了3-5年仍无进展的病人。最近一批受体酪氨酸激酶抑制剂包括BAY-43-9006（sorafenib）、SU-11248（sunitinib）、AG-013676（axitinib）。这些药物具有广泛的特异性，对VEGF-2受体和PDGF-B受体有双重抑制作用，受体VEGF-2受体是促血管生成的主要受体。包括VEGFR/PDGFR抑制剂sunitinib和sorafenib在内的16种激酶抑制剂已经或即将被批准用于临床。sunitinib和sorafenib都是广谱的激酶抑制剂，这些混杂和不确定的抑制特点可能会造成活性和毒性方面的差异。
在临床分析中，sorafenib的一个Ⅱ期随机临床试验已结束，共有202名患者进入了该项研究，治疗的总有效率是71%，无进展生存期是24周，而对照组是6周（P=0.0087）。这些结果促使随后进行的一项sorafenib的Ⅲ期随机对照试验，有905名难治的肾细胞癌病人入组。最近报道了该试验治疗组的无进展生存期是24周，而对照组是12周（P<0.000001）。sorafenib近期已被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。
Sunitinib治疗难治性转移的肾细胞癌的2个Ⅱ期试验证实口服该药可临床受益，且毒副作用校第一个试验包括了肾细胞癌的所有组织亚型，客观部分有效率是40%。第二个试验对入组者进行了限制，限定为透明细胞癌患者，曾接受了肾切除术，根据实体瘤疗效评价标准确定细胞因子治疗后病情进展。这项有106名患者参加的试验报道了39%的有效率，包括1名完全缓解的患者。最近sunitinib也被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。
AG-013676是imidazole的衍生物，在极低的浓度下就能抑制所有VEGF受体和PDGFR-B的酪氨酸激酶蛋白。AG-013676一项Ⅱ期试验治疗了52例细胞因子难治性肾细胞癌患者，客观部分有效率是46%，74%的患者肿瘤有不同程度的缩校治疗的耐受性佳，超过了12个月的中位随访期时还未达到其中位进展时间（TTP）。进一步研究其治疗对sorafenib耐
治疗方式的联合
以往的Ⅱ期临床试验资料显示，CRA（13-cis-retinoic
acid）联合IFNα具有抗增殖和分化的作用，且有效率较高。欧洲进行了一项Ⅲ期试验，
IFNα单药组及IFNαCRA组。320位转移性肾细胞癌患者随机进入IFNα单药组（每日剂量可升至9MU）或同剂量IFNαCRA（1mg/kg/d）组。用药一直持续至患者病变客观进展或毒性反应过大。该试验的主要目标是总生存期，设计1年总生存率二组要有10%的差异。结果证实联合组的总生存（17.3月）高于IFNα单药组（13.2月）（P=0.48）；
联合组的TTP也有所延长（5.1月VS3.4月）（P=0.008）。该试验1年总生存率联合组为59%，而IFNα单药组为53%，没有达到差异为10%的原定目标，但是二组的1年总生存率明显高于预期的结果。虽然二组患者的很多特点是平衡的，但是IFNα单药组以前接受过放疗的患者是联合组的2倍，这对其中位TTP过低有一定的影响。CRA和IFNα相互生物作用以及如何选择可能受益的患者群是进一步研究的方向。
与VEGF靶向治疗和免疫治疗有关的单药的有效率以及综合治疗的策略正在研究之中。最近完成了一项bevacizumab对肾细胞癌治疗的Ⅲ期试验，既往未接受过全身治疗的转移性肾透明细胞癌患者随机进入IFNα-2b单药组或IFNα-2b与bevacizumab联合药物组，并且根据是否进行过肾切除再细分，已确保统计学条件的平衡。在欧洲一项设计相似、应用IFNα-2a进行治疗的Ⅲ期试验也正在进行之中，我们正热切地期待着加用bevacizumab一线治疗肾细胞癌的结果。
在大多数癌症中EGFR/Erb-B受体途径都被激活了。几种小分子酪氨酸激酶抑制剂已用于癌症的治疗。激活这一受体的配体，TGFα，不仅是缺氧反应途径的靶点，也是肾细胞癌肿瘤自分泌生长的潜在调节剂。对抗-EGFR化合物erlotinib和gefitinib的单药研究已经证实了它们有限的抗肿瘤作用，但是在转移性肾细胞癌的临床试验中，报道了bevacizumab联合erlotinib可达到25%的部分缓解率。最近完成了一项随机的Ⅱ期试验，bevacizumab单药或联合erlotinib治疗初治的转移性肾细胞癌（n=100），正式的结果尚未发表。单药bevacizumab的药效很可能被低估了，也可能是由于这项Ⅱ期试验的样本量小，未能检测出疗效的差异。
已经发现EGFR抑制剂和VHL-依赖的mTOR信号传导抑制剂（gefitinib和rapamycin）在抑制肾细胞株生长方面存在协同作用。这种抑制途径之间的结合还需要进行进一步的临床试验，加以研究。
免疫治疗的选择
治疗方式从传统的以细胞因子为基础的免疫治疗到更复杂、更具有抗肿瘤特异性的治疗的演变，使得研究方式也从小样本、单一中心、以假设为主导的研究转变为多中心、厂商资助的大型活动，使免疫治疗成为治疗方法的主流。与早期疫苗研究相关的近期研究证实了接种疫苗后肿瘤特异性的CD4和CD8T细胞反应增强。在国际上，这一治疗方法也得到了认可。巴西采用树突状细胞-肿瘤细胞融合疫苗方法治疗22例患者，有3例达到客观有效（14%），其中1例达完全缓解，中位TTP为5.7个月,无明显的毒性反应。
过去的5年对我们了解肾细胞癌患者的预后因子是非常重要的，现在这些因素正影响着临床决策的制定和试验方案的设计。最近完成的试验方案已经根据肿瘤分期、分级、患者的一般状况、肿瘤的大孝病理学特征如组织学肿瘤坏死等因素将肾癌患者分为低、中、高危人群。实验室资料如血清LDH、血钙、血红蛋白水平也具有预后价值。一些肿瘤标志物，如CAIX也对预后有一定的意义，正在被纳入这种疾病的预后因子之中。CAIX表达的下调，可能影响不依赖VHL的致癌途径，是转移性肾癌病人预后极差的影响因子。在大约10-20%的晚期肾癌患者中可发现腹膜后肿大淋巴结，目前这也被视为一项预后差的因素。
肾细胞癌影像学诊断方面的进展主要集中于肾细胞癌各亚型的特征上、复杂的肾囊肿的恶变危险性的评估上、以及对肾肿物活检重新评价上。最近的研究提示，新一代的CT具有区别肾肿块增长程度的差别的能力，可以区分出透明细胞癌和其它少血供的肿物之间的差别。由于CT和MRI在新生血管形成的反映方面存在细微的差别，不久的将来这二者的动态对比可用于监测抗血管生成治疗的疗效上。最近对复合性肾囊肿的Boiak分类系统的更新强调了预示恶变的特征（单灶内的增长是最可靠的特征，尤其是与结节性改变有关时）和目前认为是良性的特征（钙化灶实际上并不增加恶变的危险，除非与新生血管有关）。肾肿块的活检再次被列入了研究，显示出比以往报道更为合理的特点。例如，在Wunderlich和他的同事们的研究中，一个中心点结合4个周围点的活检可在50例患者中精确地区分出49例恶性病变及良性病变，能在85.7%的患者中精确地确定肿瘤分级。未来的研究可能会应用分子技术，例如通过经皮穿刺活检得到有限的材料，经过基因阵列来确定小的肾肿瘤的恶性潜能。这会使我们在对具有小的肾肿瘤患者提供建议以及治疗的能力方面从根本上得以提高。
我们对肾细胞癌的自然发展史和分子遗传学的了解等方面的进展，使得肾细胞癌的治疗模式发生了变化。对于晚期肾癌患者来说，新一代的靶向治疗药物已经显示了极大的优势，一些临床试验也取得了令人兴奋的有效率并延长了中位进展时间。或许最令人激动的前景是这些新的治疗手段激发了人们要进一步推动和发展这一领域进步的热情。
来源：北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤病区网站
2005年美国36160人被诊断为肾细胞癌，而12660人死于该病，并且这些数字将以每年2-3%速度的增长。目前，导致其增长的原因还不清楚。该病就诊时大约有30%的病人出现转移，男女比例近2：1。肾细胞癌是一个广义的诊断，包括多种组织亚型，确定组织类型对预测疗效越来越重要。大体上，该病的亚型包括透明细胞癌、乳头状细胞癌、嫌色细胞癌。虽然肉瘤样肾细胞癌这种更少见的病理诊断仍在应用，但是，这些亚型可能是主要类型――透明细胞癌的不同遗传特征的一种表现。最近的研究提示分期及肾细胞癌的亚型对复发和治疗都具有很重要的预后意义。然而，各亚型的独特生物学特点可能预示着治疗的靶点不同。因此，以这些亚型为基础的分子活动对进一步理解肾细胞癌的分子靶向治疗是至关重要的。
家族性肾细胞癌占肾癌的3-5%，包括vonHiel-Lindau（透明细胞癌的家族性形式）、家族性乳头状细胞癌、遗传性平滑肌瘤以及Birt
Hogg-Dube综合征。Birt
Hogg-Dube综合征（包括皮肤纤维瘤并肺囊性变、偶发的自发性气胸）是一个独特的肾细胞癌亚型，包括嫌色细胞癌、癌肉瘤、这二者之间的一种过渡期的肿瘤。遗传性平滑肌瘤病的病人常出现皮肤平滑肌瘤和大的子宫纤维瘤（绝大多数具有该综合征的妇女在30岁前进行了子宫切除术），遗传性平滑肌瘤病在肾肿瘤中表现独特，这种肾肿瘤大多为Ⅱ型乳头状肾细胞癌，常常进展迅速，并需要进行非常积极的治疗。这种综合征是由三羧酸循环中的延胡索酸盐水合酶的基因突变引起的，延胡索酸盐的累积诱导组织缺氧因子α的激活，这与透明细胞癌中所观察到的主要发病步骤相似，提示这可能是肾细胞癌发病的共同致病途径。
肾细胞癌的病因学研究仍在进行，主要集中于肥胖、饮食、吸烟等危险因素上。最近报道了几篇关于挪威人体重和饮食与肾细胞癌发生之间关系的综述。第一篇文章是在《挪威饮食与癌症研究》上发表的，自1986年起，共有120852名人完成了自填调查表，年龄55-69岁，从中确诊出275例肾细胞癌病例。这些病例与同一组未发生肾细胞癌的4779名人进行对比，发现体重指数与肾细胞癌发生的危险正相关。第二篇文章是关于蔬菜、水果的摄入与肾细胞癌发生的关系。发现肾细胞癌发生的危险与蔬菜、水果的消费量无关；与蔬菜、水果的不同类别也无关。另一篇报道了完成各种调查表的2001230名挪威人，年龄20-74岁，其中确诊肾细胞癌6453例，发现肾细胞癌发生的危险与体重指数的增加有关。而这种关系在从未吸烟的人群中最显著。最后，一项对46572名瑞典妇女的前瞻性研究未发现饮食方式与肾细胞癌发生危险之间存在明确的联系。
如同其他实体瘤一样，接触烟草也影响着肾细胞癌的发生。最近对24项研究进行了META分析更明确了接触烟草与肾细胞癌发生之间的联系。曾吸烟的人与从未吸烟者相比肾细胞癌的发生的相对危险是1.38，并随吸烟量的增加而增长。戒烟超过10年的人与戒烟1-10年者相比这个危险性也有所降低。
这些研究把体重的增加作为肾细胞癌的病因，虽然特殊饮食习惯与肾细胞癌发生的危险的相关资料尚不充分，但是，体重指数的增加可增加肾细胞癌发生的危险。接触烟草是很重要的致癌因素，并随吸烟量的增加致癌的危险也相应增大。在劝告病人控制体重和戒烟的同时，还应该进一步研究预防和治疗肾细胞癌一些问题，如在这些病人中的致癌机制、这些肿瘤是否具有独特的生物学特征或治疗靶点。
肾细胞癌分子生物学进展
肾细胞癌的主要类型――透明细胞癌，占所有肾肿瘤的70%以上，具有极高的von
Hiel-Lindau（VHL）基因突变率，该基因突变可引起细胞组织缺氧反应信号传导机制结构异常。一对翻译因子HIF1α和HIF2α的累积导致了这种异常，引起了一系列与缺氧或临界缺氧情况下急性反应有关的基因表达。由这种机制诱导的基因包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子α（TGFα）和碳脱水酶Ⅸ（CAⅨ/G250），这就为该病的治疗提供了一种潜在新的靶点。最新的研究已经将重点转移至HIFs（HIF2α）上，它是肾细胞癌致瘤因素的重要调节者。HIF1α或HIF2α其他靶点可能决定肿瘤亚型，而不是对致瘤有影响。在肾细胞癌株中，HIF1α的表达明显地引起了肾癌的不同亚型的糖分解，可能是诱导了糖分解酶表达的直接结果。
靶向受体信号
多个治疗靶点的确定，使一系列以酪氨酸激酶抑制剂为靶向的治疗转移性肾细胞癌的临床试验得以进行。在一项随机的Ⅱ期试验中，初步研究显示用人源性抗VEGF受体治疗延长了疾病进展时间（TTP）。随访证实无进一步的毒性反应，包括继续治疗了3-5年仍无进展的病人。最近一批受体酪氨酸激酶抑制剂包括BAY-43-9006（sorafenib）、SU-11248（sunitinib）、AG-013676（axitinib）。这些药物具有广泛的特异性，对VEGF-2受体和PDGF-B受体有双重抑制作用，受体VEGF-2受体是促血管生成的主要受体。包括VEGFR/PDGFR抑制剂sunitinib和sorafenib在内的16种激酶抑制剂已经或即将被批准用于临床。sunitinib和sorafenib都是广谱的激酶抑制剂，这些混杂和不确定的抑制特点可能会造成活性和毒性方面的差异。
在临床分析中，sorafenib的一个Ⅱ期随机临床试验已结束，共有202名患者进入了该项研究，治疗的总有效率是71%，无进展生存期是24周，而对照组是6周（P=0.0087）。这些结果促使随后进行的一项sorafenib的Ⅲ期随机对照试验，有905名难治的肾细胞癌病人入组。最近报道了该试验治疗组的无进展生存期是24周，而对照组是12周（P<0.000001）。sorafenib近期已被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。
Sunitinib治疗难治性转移的肾细胞癌的2个Ⅱ期试验证实口服该药可临床受益，且毒副作用校第一个试验包括了肾细胞癌的所有组织亚型，客观部分有效率是40%。第二个试验对入组者进行了限制，限定为透明细胞癌患者，曾接受了肾切除术，根据实体瘤疗效评价标准确定细胞因子治疗后病情进展。这项有106名患者参加的试验报道了39%的有效率，包括1名完全缓解的患者。最近sunitinib也被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。
AG-013676是imidazole的衍生物，在极低的浓度下就能抑制所有VEGF受体和PDGFR-B的酪氨酸激酶蛋白。AG-013676一项Ⅱ期试验治疗了52例细胞因子难治性肾细胞癌患者，客观部分有效率是46%，74%的患者肿瘤有不同程度的缩校治疗的耐受性佳，超过了12个月的中位随访期时还未达到其中位进展时间（TTP）。进一步研究其治疗对sorafenib耐
