文章内容：-褫始积基础医学与描席'1995年第15眷第6期脊髓小脑变性疾病中神经元损伤的分子生物学机制△陈惟昌陈志华范慕贞周永兴王国相（中日友好临床医学研究所,北京100029）前言脊髓小脑变性疾病（-.）是一组以脊髓和小脑为主的进行性神经元变性疾病.其临床表现比较复杂多样,但都合并有小脑共济失调为其主要症状.近年来对中神经元损伤的分子生物学机制,特别是遗传性的基因定位.（）三核苷酸重复单元的不稳定扩展（）的意义以及小脑神经元的损伤和程序死亡（）的机制等方面,都取得较大进展.本文介绍目前国内外对上述几十方面问题研究的新资料,并就神经系统变性疾病分子生物学机理研究的前景.进行了分析和讨论.一,的分类及其基因定位根据病理变化的部位,将分为三型:（1）脊髓型――包括共济失调症（）以及遗传性痉孪性截瘫等.为常染色体隐性遗传疾病,其主要病变为脊髓小脑束以及薄束,楔束变性.遗传性痉孪性截瘫除有脊髓小脑束和后索变性之外,还台并有皮质脊髓束变性.（2）脊髓小脑型――主要包括常染色体显性遗传的脊髓小脑共济失调症（,）和病（）等此外还包括△国家自然科学基金资助项目中日友好医院种经内科7弹尺7幺五2-齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩症（,-,）和橄榄脑桥小脑萎缩症（,）.（3）小脑型――包括共济失调毛细血管扩张症（,）以及迟发性小脑皮质萎缩症（-）等.长期以来,对的研究仅限于对其临床表现及其病理过程进行描述.对其神经元变性与损伤机制则所知不多.近年来,由于分子生物学的飞速发展,特别是应用傲卫星技术结台单倍型连锁不平衡分析的方法.使一些属于遗传性的的基因定位工作,取得了很大的进展,从而为神经元损伤的分子生物学机理的研究,带来了新的希望.目前,基因已定位于第9对染色体的长臂9上,位于95和915两个位点之间].是一组复杂的脊髓小脑共济失调疾病.其临床表型常互相重叠不易分辨,但目前从基因型进行定位已可分为五型1;型定位于第6对染色体短臂6,2型定位于12,3定位于4.4定位于16.5型定位于第1对染色体的着丝点区（】）.目前已定位于1424.3～1432之间"].3的位点亦在1424.3～1432之间.与3的位点十分接近,二者是否属于等位基因的变异.目前尚无定论.―亦是一种常染色体显性遗传疾病.其基基础医学与临床,1995年第15卷第6期困已定位于12的基因已定位于12223,其基因产物与的重组和细胞程序死亡有关.二,（）重复序列的不稳定扩展及其意义在人类基因组中经常出现一些核昔酸的重复序列,这些重复序列的长度在不同个体中不完全相同,呈现长度多态性（）.其中一些短的（）二核苷酸重复序列,称为徽卫星,是人类基因图谱定位的重要标志基因.最近,对（）.三核苷酸重复序列的不稳定扩展及其在神经元变性疾病发病中的作用,受到很大的重视.目前至少已发现以下神经系统变性疾病,出现特定基因位点上（）.重复系列的延长:即染色体连锁遗传的脊髓延髓肌萎缩症（,）[9;两种脆性综合征合并痴呆（.）_1强直性肌营养不良症（,）㈨;病（）[【2]1以及:'."将（）重复序列延长的神经系统变性疾病分成两大类;一类是脆性综合征和,这类的临床表现为多系统变性,其（）重复序列的长度明显延长,但都位于非翻译区.另一类包括.,1,和.这类神经系统变性疾病其（）扩展的长度相对较短,但这些延长的（）系列均位于蛋白质的编码区.由于是谷氨酰胺（）的密码子,因此由（）延长的致病基因所表达的蛋白质,其各氮酰胺的多肽链,即较正常延长.认为,这些多肽链延长的蛋白质,可能出现毒性作用,导致神经元变性.报道[1,1的基因位点定位于62223,正常人该位点（）的重复值为6～39,但1患者的（）系列的重复值为41～59,较正常人明显延长."等报导,1患者（）重复序列的延长,在父亲传递（-）中其重复序列较之母亲传递（）更不稳定,变异性更大.而且重复数增加更多.他还发现,（）的重复序列越长,则其发病年龄越早."对1的基因特征进行鉴定.该基因在基因组中的长度为450,共有9个外显子.前7个外显子位于5端的不翻译区,（其中前4个不编码区的外显子在不同的组织细胞可以进行相互拼接.）另外后两个外显子包括编码区以及位于3端的7277个碱基对的非翻译区.1基因的编码蛋白质稚为共济失调紊一（一1）.由于基因的结构比较复杂,故其基因的转录翻译过程也十分复杂.【报导,基因定位于432.1,正常人该基因的重复（）.序列数为3～36,但患者的重复数为68～79.明显长于正常人.王国相等0在我国首攻报导的黄氏家系,并经过病理检查确证.周永等（待发表资料）采用4号染色体长臂（14）上的3个基因标志,对我国4个家系进行基因定位,结果表明.中国人的致病基因定位在14280和1481之间,其定位区间为3（分摩）,与国外报导一致且更精确.中国人1基因亦出现（）.重复序列,且（）重复数目在正常人为14～40,而在患者中其（）的重复数目为72～86.他还发现,（）.重复序列越长其发病年龄越早,二者呈负相关."报道,基因定位于12.正常人该基因（）的重复数为7～23,而患者则扩展至4975.一般为父亲传递,母亲传递较少见他也观察到重复序列愈长,发病年龄也愈早.口"亦报道,患者的37基因中的（）重复序列,亦较正常人延长.等对基因的结构进行了鉴定.该基因是4.5的单个转录区,编码184个氨基酸的阅读框架,从第484个氨基酸残基开始是长度不同的多默链.另外还有一些重复排列的氨基酸肽链,包括一个均匀的脯氨酸肚链,两个延伸的精氨酸一谷氨酰胺的二肽链和一个伸展的交替的组氨酸肽链.这些三核苷酸重复序列编码的重复氨基酸肽链,与神经变性疾病的关系,将是有待进一步研究的课题.指出,（）重复序列翻译成具有系列多肚链的蛋白质,这种结构在许多转录因子中十分常见,其中包括转录因子的盎结合蛋白（,）.综上所述,（）重复序列不稳定扩展有关的致病基因有下特点:（1）（）重复序列在正常人其长度较短,但在患者其长度明显延长;（2）（）重复序列愈长,临床症状愈重'（3）（）重复序列愈长.发病年龄愈
