原发性骨髓纤维化的治疗进展2

2、新的治疗方法

1、Etanercept肿瘤坏死因子（TNF）在器官纤维化及高代谢症状中起作用，Dvid.P等[26]报道TNF可以直接抑制造血，刺激成纤维细胞增生，在骨纤的发病中起一定作用。作者应用TNF受体拮抗剂-Etanercept（25mg，iH，2次/周）对22例骨纤患者行24周的治疗。20例完成治疗，12例（60%）患者全身症状改善，4例（20%）血液学改善（血细胞及脾肿大），无1例骨髓纤维化的进步。毒副反应主要为：注射反应（20%）、感染（10%）、全血细胞减少（1例）。因此，Etanercept对改善骨纤全身症状有效。但其价格昂贵，有效剂量及治疗时间有待进一步研究。

2、ImatinibMesylate（STI571）为口服的2-苯氨基嘧啶，可以抑制bcr/abl基因及相关酪氨酸转移酶而治疗慢性粒细胞白血病，在体外可以抑制干细胞受体（C-kit）及PDGF的活性，而C-kit及PDGF被认为是骨纤的病因之一[27]。因此，人们猜想用STI571治疗骨纤可能有效。TefferiA等[28]应用STI571400mg/d对23例骨纤患者行3个月的治疗，其中16例没能完成治疗（6例白细胞减少、5例骨骼肌肉疼、4例水肿、3例腹泻、1例高胆红素血症），11例完成治疗的患者（包括退出后减量继续治疗者）无1例有贫血的改善，只1例脾稍缩小。因此，STI571对体内髓系及红系祖细胞无抑制活性，体内无抗PDGF活性,对于骨纤无治疗作用[21]。

3、反应停有研究者发现98%的骨纤患者存在血管生成进行性增加，并造成病情加重[25]。近年来对血管生成及细胞因子抑制剂-“反应停”治疗骨纤的研究取得了很大进展。反应停在20世纪50年代为镇静催眠药，后逐渐发现其通过抑制基础成纤维细胞生长因子（BFGF）及血管内皮生长因子（VEGF）而抑制血管生成[28-30]。临床上已证明反应停对血管生成相关的克隆性疾病“多发性骨髓瘤”有效[31]。GiovanniB等[32]以100mg/d的剂量起步逐渐加量至800mg/d，对62例有症状的骨纤患者进行治疗，49例（49%）能坚持服药4个星期。46.7%的患者血色素上升（输血减少或脱离输血），38%患者血小板中到重度降低者血小板上升，然而也有20.4%病情加重，18%患者出现伴白细胞及血小板增加的骨髓增殖，66%患者因不能耐受药物副反应而在服药6个月前退出治疗。MesaRA等[33]为提高疗效及减轻毒性反应，以低剂量反应停（50mg/d）联合强的松（0.5mg/kg/d,3月后逐渐减量）治疗21例有症状（血色素＜10g/dl，或脾大等）骨纤患者，20例（95%）能完成3个月以上的治疗，13例（62%）贫血症状有改善，10例治疗前依赖输血者，7例血色素水平提高，4例脱离输血。治疗前8例血小板减少（＜100×109）者6例（75%）血小板水平有50%以上的提高，4例脾大患者脾脏均缩小50%以上。在强的松停用之后这些效果仍大部分保持。反应停的副作用主要有[33]：便秘（38%）、白细胞增加（38%）、轻微的神经精神症状（29%）、轻微嗜睡（29%）。用小剂量反应停-强的松联合治疗骨纤耐受性好，副反应小，疗效较通常剂量明显提高，但没有观察到此治疗对血管生成及非肝脾髓外造血（EMH）有作用[33]，甚至在有疗效的患者也未发现遗传学变化或骨髓网状纤维的减少或骨髓硬化的改善。

4、造血干细胞移植造血干细胞移植治疗骨纤的文献报道相对较少。GuardiolaP等[34]对55例骨纤患者进行异基因周血干细胞移植的结果展示了造血干细胞移植治疗治愈骨纤的可能。目前多数学者认为年龄小于55岁，并根据血红蛋白水平、外周血原始细胞数、全身症状等因素，确定患者预后不良，确诊后应立即考虑造血干细胞移植。

（1）自体移植对骨纤的病理生理的研究发现在外周血中造血祖细胞的数量增加[35-36]，并且有数据表明CD34+细胞数量增加[37]。AndersonJE等[38]对21例骨纤患者进行了自体外周血干细胞移植。作者采集了27例患者外周血干细胞（2例未动员、单独G-CSF动员17例、蒽环类及阿塘胞苷联合G-CSF8例），平均CD34+细胞数为11.6（0-410）×106/kg。21例患者经口服马利兰（16mg/kg）预处理后回输自身外周血干细胞6例患者因病情或其它原因未回输干细胞）。白细胞及血小板的中位恢复时间均为移植后21天。中位随访期为390天（70-1623）。３例移植失败，2年生存率为61%，其中17例贫血患者10例血色素达10g/dl以上，8例血小板降低者4例达100×109/L以上,10例脾大者7例缩小，部分患者骨髓纤维化有进步，但移植前病程已达骨髓硬化期的患者骨髓没有改善。可以看出自身周血干细胞移植后可植活并可改善临床症状，马利兰使骨髓重度抑制可以耐受，但临床疗效还需进一步研究。

（2）异基因造血干细胞移植目前异基因造血干细胞治疗骨纤资料有限，但临床结果令人鼓舞。GuardiolaP等[34]对55例骨纤患者进行异基因造血干细胞移植。中位年龄42（4-53）岁，中位诊断时间21（2-266）月，HLA全相合49例，不全相合6例。预处理方案为环磷酰胺（CTX）+全身照射（TBI）或CTX+TBI+依托伯甙+赛替派或CTX+马利兰。预防移植物抗宿主病（GVHD）采用环孢菌素A+甲氨蝶呤或环孢素A+甲氨蝶呤+糖皮质激素或T细胞去除。结果中性粒细胞及血小板的中位恢复时间分别为移植后30天及28天，50例（90%）患者造血重建。II-III度、III-IV度的急性GVHD发生率分别为60%±7%、33%±8%，60%（45例可评价病例中的27例）患者发生慢性GVHD，16例为广泛性。统计移植后5年生存率为47%±8%，其中全相合者为54%±8%。移植后1年死亡率为27%。移植后的III-IV度急性GVHD及慢性广泛性GVHD为影响疗效的主要因素，GVHD为骨髓硬化期患者主要死亡原因（16例中死亡8例）。Zihaili等[39]曾报道21例骨纤异基因造血干细胞移植后疗效，移植前行脾切除者3年无病生存率73%，未行脾切除者为64%。Guardiola　P等[34]分析发现移植前行脾切除、病程未到硬化期、回输干细胞数量多可以使粒细胞及血色素恢复较快；移植前病程已达骨髓硬化期为增加GVHD发生率的唯一因素，而移植时年龄、确诊时间、是否行脾切除术、全身照射情况均与GVHD的发生无明显关系；受者年龄大、患者有染色体异常、无II-III度GVHD等是增加移植失败发生率的因素。而Zihaili等[39]在21例移植后患者分析中发现；是否行脾切除影响粒细胞及血色素的恢复，影响3年无病生存率及GVHD的发生。骨纤的移植疗效较慢性粒细胞白血病仍有一定距离，如何缩短此距离及明确影响移植后的预后因素是今后的研究方向。

骨髓纤维化在慢性骨髓增殖性疾病中预后最差[40]，但低危组患者因生存期长可暂不治疗，年龄＜55岁的高危患者可考虑异基因造血干细胞移植，年龄大的高危患者可选择自体移植。中危患者可根据多种因素及患者意愿来选择治疗。对于不能行移植的患者，贫血的治疗可以联合雄激素及强的松，或低剂量的反应停联合强的松，两种方案均可加用EPO。有症状的脾大患者可以口服羟基脲，对药物治疗无效者可以行脾切除，脾切除有禁忌症者可行脾照射治疗，对于非肝脾髓外造血可以采用小剂量照射。