摘要 目的:观察骨恶性纤维组织细胞瘤（MFH-B）采用皮下埋植式动脉化疗泵治疗的效果。方法:2004年4月-2008年5月共治疗5例骨的恶性纤维组织细胞瘤病人，发病部位：髂骨1例，股骨3例，胫骨1例；术前经皮下埋植式给药装置（化疗泵）行表阿霉素、顺铂导向性灌注3-5次，联合咖啡因或去甲斑蝥素治疗，化疗后通过临床及影像学观察有明显改变后进行保肢手术。结果:4例患者化疗后疼痛完全缓解，1例明显缓解，且病变均有明显影像学改变，术后病理显示5例均有中重度的化疗反应，平均随访26个月，肺转移1例死亡，其余4例无复发和转移。结论:皮下埋植式动脉导向化疗治疗MFH-B具有良好效果，化疗后的影像学改变显著，化疗后的肿瘤细胞广泛坏死，病理改变明显。
关键词 骨恶性纤维组织细胞瘤;皮下埋植式动脉化疗;
ClinicalInvestigationtheeffectofmalignantfibroushistiocytomaofbonebysubcutaneouslyembeddedtypeofchemotherapypumpwithfive-casereport
AbstractObjective:Toinvestigatetheeffectofsubcutaneouslyembeddedtypeofchemotherapypumpformalignantfibroushistiocytomaofbone（MFH-B）.Method:5casesofMFH-B,Diseaseposition:1caseofilium,3casesoffemorand1caseoftibia.Subcutaneouslyembeddedtypeofchemotherapypump-targetingperfusionAdriamycinandCisplatin,combinedtherapywithcaffeineandNorcantharidinfrom2004.04to2008.05,therapyeffectwasevaluatedbyclinicalandradiologicalchanges,followedbylimb-savingoperation.Result:4patientshadtotalpainreliefand1patienthadpainrelievedafterchemotherapy,theradiologicalchangeswereobviousandmediumtoseverechemotherapyreactionofpathologywasfoundinallpatients，meanfollow-up26months,1patientdiedbecauseoflungmetastasesandother4patientsweresurvivedwithoutrecurrence.Conclusion:Implantableintra-arterialinductionchemotherapyiseffectivechemotherapymethodforMFH-B,theradiologicalchangeswereobvious,withabroadcellnecrosisafterthischemotherapystrategy.
Keywords:malignantfibroushistiocytomaofbone,Implantableintra-arterialinductionchemotherapy;
骨恶性纤维组织细胞瘤（Malignantfibroushistiocytomaofbone,MFH-B）又称纤维组织细胞瘤或恶性纤维黄色瘤、恶性黄色肉芽肿或恶性组织细胞瘤。此肿瘤为高度恶性，预后差，5年生存率极低。近年来随着治疗方法的改进，生存率有所提高，现常规采用术前化疗基础上行手术彻底切除，5年生存率可提高至57~67%[1]。我科采用术前皮下埋植式动脉化疗治疗5例MFH-B，同时联合应用DNA修复抑制剂-咖啡因，或促进肿瘤细胞凋亡剂－去甲斑蝥素，强化抗肿瘤药杀细胞作用，增加化疗疗效，取得较满意的临床、影像学效果[2]。化疗后在保肢基础上行病灶清除术，术后肿物病理证实化疗效果确切。现报告如下：
1资料和方法
1.1一般资料：自2004年4月-2008年5月，收治5例MFH-B，4例女性，1例男性；年龄35~52岁（平均41岁）。病史最短2个月，最长2年，发病部位：髂骨1例，股骨下端3例，胫骨上段1例。其中男性患者病变位于股骨下端。发病于四肢的MFH-B早期疼痛症状轻微，以后疼痛进行性加重，同时局部逐渐出现肿胀及肿块形成。股骨下端3例中有2例为我院初诊病人，另1例股骨下端患者以病理性骨折为最初症状，在外院按照常规骨折行内固定术后局部出现软组织肿物而入我院进一步治疗。髂骨MFH-B患者最初按骨结核治疗无效，病灶进一步扩展，并伴有肿块出现，考虑为恶性肿瘤。胫骨上段MFH-B患者，曾按照骨巨细胞瘤行刮除植骨手术治疗，3月后肿物局部复发。所有病例特点为局部皮肤温度高，肿物固定、质地韧、边界不清、局部压痛、邻近关节活动受限。体温、血常规及血沉、碱性磷酸酶大致正常。以上患者均经病理证实为MFH-B患者。
1.2影像学检查:4例位于长骨干骺端或骺端病损，为单发偏心性溶骨性破坏，呈虫蚀状或地图状破坏，境界欠清，破坏区中心无骨小梁残留，胫骨上段病例易与骨巨细胞瘤影像相混淆。肿瘤穿破骨皮质侵入软组织形成软组织肿块，其中有1例股骨下端男性患者在破坏区中出现钙化现象。CT三维成像中可见1例女性股骨下端病损有明显的髓腔内侵犯。髂骨病变患者主要表现为左髂骨破坏及软组织肿块形成。
1.3病理特征:镜下见肿瘤细胞多样化，主要由纤维母细胞样肿瘤细胞、组织细胞样瘤细胞，细胞呈梭形，表现为特征性的束状或轮辐状排列。均有不同程度的异型性核分裂相。免疫组化显示:5例患者Vim和CD68均阳性,Kｉ－67（个别细胞+）,des（-）、S-100（-）。
1.4埋置化疗泵装置、活检：经临床及影像学初步诊断为恶性肿瘤之后，行动脉插管埋置皮下埋植式给药装置。选用股动脉处做小切口插管，将导管开口的头部放置在肿瘤供血动脉的近端，连接给药装置并将其埋植于切口附近皮下；同时对肿瘤进行局部切开活检送病理检查。
1.5用药方案：经皮下埋植式给药装置经输液泵加压注入,通常是AP方案给药,术中即常规给于表阿霉素20mg。后经化疗泵动脉输给表阿霉素（EAMD）60-80mg/m2，顺铂（CDDP）100~120mg/m2。化疗药物续灌完毕后用5%葡萄糖或生理盐水500ml+安纳加（咖啡因CF）1~1.5g/m2/24h，经化疗泵维持72h；或5%葡萄糖500ml＋去甲斑蝥素40mg/24h，均经化疗泵维持72h，同时静脉给予保肝、水化、利尿治疗以减少顺铂毒性。按此方案每间隔10-14天左右再行第二次化疗，3-5次化疗后经临床及影像学评价，有明显改善后行肿物切除术。
5例患者动脉化疗12~24ｈ后肿瘤局部疼痛减轻,几天后明显好转,可安静睡眠，髂骨MFH-B患者化疗后可平卧、自己行走，同时食欲增加，精神状态明显改善。连续2疗程动脉化疗后肿瘤体积明显缩小。
影像学表现：化疗后X线、CT均表现为软组织肿块缩小，肿瘤与周围组织边界较清晰，肿瘤呈修复趋势，部分区域液化钙化，并出现假包膜包裹。
手术：动脉化疗3-5疗程后患者均进行保肢手术治疗，术中所见介入化疗后瘤体明显缩小，周围水肿及粘连明显减轻，肿瘤与临近组织的间隙增宽，形成假包膜，易于分离。
术后病理：大体标本切面有不同程度的坏死及囊性变，可见瘤体内微血管内皮细胞变性坏死，肿瘤细胞明显减少，核仁变淡，溶解消失，有3例因化疗效果好未找到明确肿瘤细胞。化疗后组织反应优良率（化疗后肿瘤细胞的坏死率大于90%）为100%。
随访及疗效：本组5例患者随访时间14~42个月，平均随访26个月。1例股骨MFH-B术后10月因肺转移死亡，余4例股骨及髂骨患者未见复发及转移征象，均为无瘤生存。
3.1流行病学：首次于1964年报道这一具有特征性的肿瘤，MFH-B占原发骨肿瘤的0.42~1.3%，占恶性骨肿瘤的0.78~5%不等。好发于中年男性，男女比例为1.5~2:1，可发于各年龄组，30~50岁最多。发病部位以四肢多见，股骨约占35％、胫骨占25％以上，也可见于骨盆及脊柱。病变复发率很高，约为41~51％，肺转移高达31.5％[3]。本组4例女性1例男性,平均年龄41岁。
3.2病理学：MFH-B来源于原始间叶细胞，是由组织细胞和成纤维组织组成的高度恶性肿瘤。SchajowiczF[4]提出4点组织学诊断标准，成为临床诊断骨恶性纤维组织细胞瘤主要依据：①双相生长，即同时有肿瘤性成纤维细胞和组织细胞成分存在；②梭形细胞呈特殊的花瓣状或轮辐状排列；③多核瘤巨细胞的存在；④炎性细胞，特别是淋巴细胞的浸润。本组病人光镜及免疫组化结果符合MFH-B特点。
3.3骨恶性纤维组织细胞瘤治疗进展：大多数学者认为MFH-B为高度恶性肿瘤，预后较差，复发率高，其生存率与是否远处转移、肿瘤体积、位置的深浅等相关。以往多采用单纯手术切除的治疗方法，CapannaR【6】报道单纯手术治疗5年存活率仅38%[6]，经综合治疗总的复发率为31%[7]。Natarajan【8】等报道一组20例多数是EnnekingII期恶纤维组织细胞瘤患者，单纯手术切除者Kaplan-Meier5年生存率只有50%。
虽然外科手术的彻底性与否，与肿瘤的预后密切相关，但手术特别是保肢手术合并化疗较单纯手术对恶纤组具有更好的效果，这种治疗能够提高患者生存质量，并使患者保留具有功能的肢体[8]。结合化疗特别是新辅助化疗提高了手术对MFH-B的治疗效果【1】[9]。欧洲的骨与软组织肿瘤协会对125例MFH-B患者采用回顾性分析，平均随访3.9年，97例采用化疗加手术切除，5年无瘤生存率59%[12]。
Natarajan【8】等报道保肢手术结合新辅助化疗后患者5年生存率提高至76%。Bacci【9】等和Bramwell【11】研究表明采用阿霉素/顺铂方案的新辅助化疗方案与骨肉瘤治疗效果相当，尽管新辅助化疗提高了恶纤组的生存率，然而就组织学的反应而言，MFH-B较骨肉瘤对化疗的敏感性差，Bacci【9】等研究表明骨肉瘤患者对术前化疗的组织反应优良率为74%，恶纤组患者的组织反应优良率只有28%。我们考虑其原因可能与下述因素有关：肿瘤组织局部化疗药物浓度低，扩散能力差，一部分药物被肝肾降解去活性化。肿瘤细胞在化疗药物作用下虽受到损伤,但修复机能亢进、很快修复为原来健康的瘤细胞。
是否有更好的化疗或其他方法提高组织反应优良率及生存率呢？Hugate【13】等研究发现采用动脉介入顺铂、辅助静脉阿霉素的新辅助化疗方法较单纯静脉给药的方法对肢体MFH-B及骨肉瘤有更好的治疗结果，经最少24月随访，这种治疗方法通过Kaplan-Meier评估患者的10年生存率为82%，5年无瘤生存率为79%[13]。
尽管从上述研究中我们无法得出手术治疗结合动脉导管化疗较结合静脉辅助化疗能提高骨恶性纤维组织细胞瘤的5年存活率的确切依据，但我们采用的皮下埋植式动脉化疗较后者化疗方法的优势在于：1）肿瘤局部药物浓度显著提高，避免了静脉给药时药物经肝脏的降解去活性化作用，大剂量化疗可形成局部超高浓度，高浓度的化疗药直接以分子原形对肿瘤细胞发挥作用，可通过物理扩散作用直接进入肿瘤细胞内达到有效浓度，研究表明化疗药物的浓度与其疗效在一定范围内是有明显量效关系比的：化疗药物浓度每提高1倍，其疗效可提高约10倍[5]。我们增加肿瘤化疗后修复抑制剂咖啡因或促进肿瘤细胞凋亡剂－去甲斑蝥素使肿瘤细胞修复受到抑制，使肿瘤细胞坏死率更高，提高了组织反应优良率，我们这组治疗后组织反应优良率为100%[10]，我们在手术中均发现肿瘤瘤体明显缩小，周围水肿及粘连明显减轻，肿瘤与临近组织的间隙增宽，形成假包膜，易于分离。为手术切除创造了更加有利的条件，使手术切除范围及手术创伤减少，切除更加彻底，理论上可使复发率降低，提高患者存活期生存质量。2）局部动脉化疗，毒副作用低于同等剂量全身给药，可缩短疗程间隔时间；3）皮下埋植式动脉化疗持续给药，有利于保持肿瘤供血区域有效药物高浓度时限；4）皮下埋植式动脉化疗装置可建立永久性局部动脉灌注化疗通道，可术前、术后多次介入化疗，简便易行，减轻患者痛苦，节省费用[2]。总之我们所强调的是肿瘤局部药物的持续超高浓度，化疗药物在经过肿瘤区域后经体循环再作用于全身。
总之，我科采用的动脉介入化疗方法在保证肿瘤局部药物高浓度的同时兼顾全身，有效抑制了肿瘤的浸润范围，缩小肿瘤边界，降低了再次手术的局部复发率，提高了生存率。但是本组MFH-B病例尚少，该法能否真正提高生存率降低复发率还需大样本对照研究的支持，这也是我们下一步研究重点。
1.徐万鹏，冯传汉"骨科肿瘤学"北京：人民军医出版社，2001.225。
2.李鼎锋，王磊，崔秋.皮下埋植式动脉介入联合咖啡因治疗恶性骨肿瘤14例分析,中国肿瘤临床与康复，2005，12（3）：263-264。
3.千建荣，李建民。骨的恶性纤维组织细胞瘤诊治分析。中国矫形外科，2007，3（5）：351~354。
4.SchajowiczF
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