积极战胜淋巴瘤 利妥昔单抗登新高――来自第九届恶性淋巴瘤国际会议(9

积极战胜淋巴瘤利妥昔单抗登新高――来自第九届恶性淋巴瘤国际会议（9-ICML）的报道http://www.100md.com2005年7月28日中国医学论坛报
2005年6月8日,全球1000多名血液肿瘤专家聚集在风景如画的瑞士卢加诺名城,参加第9届恶性淋巴瘤国际会议。窗外蓝天白云,青山绿水,而会议中心则呈现出另一番景像,专家们时而专注聆听,时而积极发言提问。短短的5天时间,有关恶性淋巴瘤最引人关注的话题均被专家们进行了全方位的探讨,包括最新研究成果“NF-κB信号传导途径将是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）充满希望的治疗靶目标”以及临床诊断分期最有效的检测手段之一“PET-CT在淋巴瘤分期中的应用及对治疗反应的评估”。

针对社会老龄化,老年淋巴瘤患者日益增多的现象,本次大会对老年侵袭性淋巴瘤设立了专题讨论,为老年患者提出更为积极的治疗意见;套细胞淋巴瘤以其疾病凶险、现有治疗疗效不佳引起全球医师的关注,本次会议也组织了专题分会,来自美国、加拿大和德国的5位专家进行了演讲。作为血液肿瘤界的热点话题之一,利妥昔单抗（美罗华）无疑也是讨论发言的中心。本文就会议上关于美罗华临床应用的研究进展作简单介绍。

美罗华联合化疗治疗侵袭性淋巴瘤

美罗华联合化疗已是一线治疗侵袭性淋巴瘤的标准方案,现正开展美罗华联合加强剂量化疗的研究。美罗华联合CHOP治疗DLBCL已显示卓著疗效,现在的问题是,化疗剂量增强能否进一步改善治疗效果。之前的剂量增强的化疗与常规化疗相比已在生存期延长方面显示出优势,但美罗华联合剂量增强化疗的效果还有待评估,但这种治疗方案已对DLBCL患者具有改善预后的潜在价值。

GELA98.5研究总结了美罗华联合CHOP对比单药CHOP在改善缓解率,延长治疗失败时间和总生存时间方面的临床数据,目前已有的5年随访结果一直在证实该方案的优势（图1）。

美罗华治疗慢淋性白血病（CLL）

美罗华联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗CLL获得极为理想的疗效。总反应率（OR）为95%,完全反应率达72%,仅4%患者无反应,且反应的时间持久,约2/3患者在长达6年随访中仍保持临床缓解。经PCR检测阴性,流式细胞术测定最小残余病变（<1%CD19+/CD5+细胞）,均进一步支持长期持续的完全缓解。

既往文献报道,应用常规剂量的美罗华治疗CLL,其反应率较低,其原因与CLL肿瘤细胞上CD20抗原密度较低有关。但美罗华可增加环磷酰胺和氟达拉滨的细胞毒作用。

目前,CLL的治疗目标应为分子生物学缓解或治愈,故CLL患者经美罗华联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗后,应采用更强烈的巩固治疗方法（如干细胞移植联合其他同位素结合的单克隆抗体）以达到治愈的目的。

研究发现,美罗华、氟达拉滨和环磷酰胺治疗CLL有较高的反应率与这些药物的作用累加有关。对环磷酰胺抵抗细胞所依赖的DNA修复机制可被氟达拉滨阻滞,而美罗华可通过各种机制增加上述2种药物的细胞毒作用。

美罗华联合氟达拉滨治疗CLL,OR率已达到90%。虽然皮下注射alemtuzumab也能达到一定缓解,然而与美罗华相比,alemtuzumab导致感染的比例较高,同时美罗华通过化疗增敏作用提高化疗疗效的机制尚不能在alemtuzumab证实。

美罗华治疗滤泡性淋巴瘤（FL）

根据基因表达和预后情况,FL患者的个体化治疗将会成为可能。对于无症状的FL患者,除了“观察和等待”的评估,基因表达和FLIPI（FL国际预后指数）能够提供客观的考量方法来评估预后。根据FLIPI评分,预后好的患者将获得极其显著的长期生存时间。一项纳入包括晚期患者的研究显示,美罗华联合CVP和单用CVP的总反应率为81%对57%,且美罗华联合CVP还能获得更长久的无进展生存时间（图2）。

最近一项前瞻性随机对照Ⅲ期研究比较了美罗华联合MCP方案（米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙）与MCP方案治疗FL患者的疗效,105例接受美罗华联合MCP治疗,96例接受MCP方案治疗。结果表明,美罗华联合MCP较MCP有更为明显的总的生存益处。鉴于上述有效的结果,美罗华联合MCP方案可作为FL患者的标准治疗,尤其在老年人和高危患者,而且该方案被证实为治疗FL的第一个可获早期生存益处的治疗方案。美罗华联合MCP组和MCP组2.5年的总生存率分别为89%和75%（P=0.007）。MCP组中位生存期为62个月,而美罗华组尚未到达。以主要的反应率作为终点,美罗华组在OS（92.4%对75%,P=0.0009）、完全缓解（CR,49.5%对25%,P=0.0004）和无进展生存率（PFS,80%对52%,P<0.0001）方面显著优于MCP组。二组患者均能很好耐受,严重不良事件发生率均低（19%对23%）,但美罗华组3/4度中性粒细胞减少的发生率较MCP组高（71%对54%,P=0.0014）,严重感染的性病发生率并不增高。

美罗华维持治疗改善FL患者的PFS

EORTCⅢ期研究中期分析表明,复发的滤泡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者应用美罗华维持治疗可明显改善患者的PFS。3年随访显示,接受美罗华维持治疗患者的PFS为67.7%,对照组仅为31.2%（P<0.0001）。美罗华维持治疗组总生存也有改善倾向,但两组中期分析结果尚无显著差异。

在试验的最初阶段,患者随机接受CHOP加或不加美罗华治疗。结果显示,美罗华联合CHOP的疗效明显优于CHOP,CR率为30.4%对18.1%（P=0.0004）,中位PFS为30个月对20个月（P=0.0007）。

Ⅰ~Ⅲ度CD20+FL复发或耐药患者随机接受美罗华联合CHOP（21天为1个周期共6周期）或单一CHOP方案治疗。缓解患者第二次随机接受美罗华维持治疗或观察。这对既往应用美罗华作为诱导治疗患者再继续应用美罗华维持治疗的疗效将作出更为客观的评估。

美罗华联合化疗治疗套细胞淋巴瘤

美罗华联合大剂量CVAD（CTX、VCR、阿霉素和地塞米松）治疗套细胞淋巴瘤获得极大成功,但其成功率与患者年龄相关。该方案完全反应率为84%~88%,并延长反应时间,在≤65岁患者,3年FFS为73%。应用常规化疗方案（如CHOP方案）,大部分患者在1~2年内复发。但美罗华联合大剂量CVAD方案的血液学毒性反应较强,故需要更强烈的支持治疗,而且本方案尚需与其他经典方案进行随机研究以了解其真正的治疗意义。

美罗华联合其他骨髓抑制并不严重的化疗方案如CHOP或FCM（氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌）方案,其总的反应率可达94%和58%。

最新研究表明,在26例初治套细胞淋巴瘤患者,美罗华联合剂量调整的EPOCH（VP-16、阿霉素、VCR、CTX和泼尼松）的完全反应率可达92%,3年随访结果显示,中位PFS为22个月,4年OS高达89%。此外,一项研究显示,美罗华联合沙利度胺治疗16例初治套细胞淋巴瘤患者,总的反应率为81%,中位PFS为20.4个月。

作为第一个用于治疗NHL的单克隆抗体美罗华,为NHL的治疗开创了崭新的治疗模式。目前美罗华联合化疗一线治疗惰性或侵袭性淋巴瘤的地位已勿庸置疑,随着研究的不断深入,美罗华维持治疗以及治疗CLL和套细胞淋巴瘤的临床价值也不断展现,相信通过以美罗华为核心的新一代免疫化疗的应用,将为人类最终治愈NHL带来光明前景。