瘢痕疙瘩和增生性瘢痕研究进展文章来源：中华医学美容杂志文章作者：刘文阁 李素娟发表时间：2004-08-0515:25:00关键字：瘢痕疙瘩（K）增生性瘢痕（HS）
瘢痕疙瘩（Keloid，下简称K）和增生性瘢痕（Hypertrophicscar，下简称HS）是美容、整形外科最棘手的问题之一，由瘢痕增生及挛缩而产生的畸形及功能障碍在临床中也时常遇到。人们对这种在创伤愈合过程中产生的病因尚未弄清，因此，临床疗效还不如人意。此项研究仍是目前的重要课题之一。现将国内外有关基础研究的资料综述如下。
一、实验模型研究
K和HS是人类皮肤全层损伤所特有的一种反应性疾病。鉴于动物的皮肤损伤后尚未证实能够形成K和HS［1］，因此缺乏可重复的实验模型是研究K和HS的一个主要障碍［2］。
Kischer［1］1989年成功地将人类的K和HS移植到裸鼠的皮下组织内。经组织化学分析和电镜观察，所有移植的K和HS都保持其细胞结构和典型的结节特征，该模型为研究K和HS的病理以及观察各种治疗方法的疗效提供了一个非常有效的实验动物模型。
Ehrilch［3］1984年利用长期器官培养系统将人体的HS培养成功。组织观察发现，HS保持高分化状态，为研究K和HS又开辟了一条新的途径。
二、免疫学研究
有学者［19］怀疑，K是由于机体对抗因漏出而侵入到真皮的皮肤抗原、血、黑色素和血液产物（血卟啉）等发生免疫反应的结果。有些学者［4］证实，此免疫反应是一种对皮肤抗原的迟发型过敏反应。而另一些学者［4］通过酸洗法和免疫荧光法证实，此免疫反应是抗核抗体直接对抗K内的成纤维细胞而产生的。
三、胶原代谢研究
1.胶原合成研究：瘢痕组织的结构单位是胶原蛋白分子，胶原合成是一个复杂的酶系统的作用过程。其肽链中的肽脯氨酸的羟基化是胶原合成中最特异的反应，控制这一羟基化的酶脯氨酸羟化酶（Prolinehydroxylase，PH）的活性可直接反映胶原的合成速度。Cohen［5］1971年报道，PH的活性K显著高于HS，而HS又高于其邻近的正常皮肤。对脯氨酸羟基化反应机理的研究表明，它的羟基来源于分子氧而不是水，并且羟基化是由氧酶系统催化的［6］。在体外研究中，由于观察到脯氨酸羟基化系统有光子发射或化学发光性而证明产生了电子激发状态。光子发射是由电子激发的分子氧所产生［7］。Hoppes［8］1971年测出，K和HS皮内的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶比正常皮肤高9～13倍，而氨基酸和脂肪酸代谢酶却有所降低。此外，病变部位的脱氧核糖核酸的含量为正常真皮的2倍。这都提示有成纤维细胞增殖。
2.胶原分解研究：过去一向认为胶原一旦合成即不再分解，而近年来研究表明，即使是最稳定的胶原纤维也处于不断更新中，体内胶原的分解主要通过酶化反应完成，其中胶原酶发挥了重要作用［9］。胶原酶的分解方式有两种：多步骤分解和溶酶体分解［10，11］。
四、微观结构研究
Kischer［15］对K和HS的结构进行了比较，发现两者在形态上并无明显差异，但K的成纤维细胞的稳定型较HS多，K比HS更加成熟。在瘢痕未高出皮肤之前，胶原纤维表现出特殊的方向性，胶原纤维束呈单一方向或弧形线条状，有广泛的细胞浸润，成纤维细胞是主要成份，并可见到大量毛细血管［12，14］。成熟的瘢痕在扫描电镜下［13］没有明显的恒定胶原束，胶原纤维错综排列成结节状或块状，同时由于瘢痕内存在过量的内皮细胞，使其内部的毛细血管部分或全部闭合［15，16］。刘文阁［17］1995年报道，用确炎舒松等药物注射治疗K后，在扫描电镜下可见胶原纤维排列趋于平行，但仍呈迂曲状。与正常皮肤相比，其排列次序较乱，胶原纤维束较注射前稍细，旋涡状或结节状的胶原纤维明显减少，结节状的胶原纤维呈现松解和散开的趋势。胶原纤维间的成纤维细胞明显减少。细胞结构的变化在透射电镜下表现为：细胞内线粒体减少，有的表现为肿胀、基粒脱落。嵴间腔隙和周边腔隙扩张；有的膜破裂，嵴变短、断裂，粗面和滑面内质网的网络积液扩大成囊；有的发生解体，高尔基复合体也减少，部分萎缩或解体，细胞内的微管和微丝大部分破坏。
五、组织培养研究
一般认为,正常皮肤、普通瘢痕和K的成纤维细胞（Fibroblast,FB）的生长动力学基本相同。Russell1985年发现,在减少生长因子的培养基上，和正常细胞相比，K细胞更容易生长繁殖，他们认为这种特性也许就是K能过度生长变成肿瘤样肿块的原因。Mccoy和Cohen等［21,22］怀疑,可能是某些体液因子的作用所致，于是用K患者的血清作用于正常皮肤的FB和K，两种细胞的胶原合成没有显著差异。他们因此得出结论：K患者血清中没有能显著影响正常皮肤的FB或K因子。
在FB培养基上添加氢化考的松或确炎舒松能阻碍FB的生长，抑制脯氨酸羟化酶的活性，减少胶原的合成。和正常真皮的FB相比，起源于K的细胞系的生长受氢化考的松抑制较弱。K的形成可能和控制胶原合成的调节机理改变有关，也和氢化考的松敏感有关。而经抗坏血酸强化的培养基，能同等程度地增加K和正常真皮FB的生长率。表明类固醇激素是和人类FB上的受体结合后而起作用的［23,25］。在活体和组织培养基上证实，维甲酸能降低FB的生长率和胶原合成率，在体外培养中发现硫酸葡聚糖对FB的生长也有抑制作用［24］。Topol等［24］1981年证实,在有细胞存在的情况下,正常皮肤、普通瘢痕和K中的FB均能大量生长繁殖，而在苯海拉明存在时却能抑制FB的生长，表明K的形成有一定变态反应基础。Smith1987年认为，这种变态反应是由肥大细胞介导的。
六、分子生物学研究
赵烨德［26］运用分子生物学技术研究了HS的增生机理，发现HS在早期（1～3个月）发展过程中肥大细胞不仅在数量上增多而且有明显的脱粒现象，免疫细胞所分泌或诱发的细胞因子（TGF－BmRNA和IL－1BmRNA）在1～9个月的病变组织中有不同程度的表达。实验还发现,瘢痕增生早期（1～3个月）IL－6mRNA在组织内有明显表达，表明成纤维细胞具有对自身增殖起负反馈的调节作用。此外,TGFBmRNA在瘢痕表皮基底细胞呈现过度表达，说明在HS形成过程中,基底细胞增殖受到抑制与TGF-BmRNA过度表达有关。利用增殖细胞核抗原抗体检测成纤维细胞增殖证实,FB的旺盛增殖期和免疫细胞大量浸润期TGF-BmRN和IL－1BmRNA表达高峰期相吻合，此期为1～6个月，C－myc原癌基因的阳性表达和P53抑癌基因突变的阴性表达，说明细胞增殖和P53突变无关，主要是受外界免疫细胞及细胞因子的刺激所致。
七、药物治疗研究
根据K，HS的形成过程，可用各种不同的药物，从不同环节上阻断或抑制瘢痕组织的形成。这类工作，目前仅限于动物或细胞实验，尚未能应用于临床［18］。
1.阻断m-RNA的作用。例如药物放线菌素D有干扰成纤维细胞核中m－RNA传递信息的作用。
2.阻抑肺氨酸和赖氨酸羟化酶的作用。例如（α1α－Dipyridyl有此类作用。
3.阻抑肽链合成的药物：例如Puromycin。
4.阻抑键桥形成的药物：如B－氨基丙酸晴和青霉胺。
5.利用电子激发状态的反应机理控制胶原生物合成的设想。各种能阻断胶原蛋白生物合成的化学物质都有很大的毒性，不可能在临床上应用。近年的研究发现，电子激发状态的氧分子在创伤愈合过程中能起相当大的作用，炎症期的多形核细胞在吞噬作用中产生它，它在脯氨酸的羟基化中起着不可缺少的作用，它还是纤维细胞新发现的生物能来源，电子激发状态的氧可产生3倍于ATP的能量。因此对成纤维细胞被激状态产物的诱导和抑制机理的了解，是控制胶原合成和改变它性质的关键目标。有人预言，有关愈合问题激发状态物的生物化学成果，将来有望在临床应用。
八、治疗K，HS的新途径生长因子［27］
目前，已发现许多生长因子与创面修复有关。瘢痕为创面修复异常的―种表现，已证实许多生长因子与瘢痕的形成有密切关系。生长因子是―个对细胞增殖进行组织和协调的信号系统，是胚胎发育、创伤愈合及瘢痕生长的生理性和病理性细胞生长及修复介质,例如转化生长因子（TGF-β）。它刺激由成纤维细胞产生的胶原及其它基质成分的沉积，抑制胶原酶，阻断血纤维蛋白溶酶原抑制物，增加血管化趋化成纤维细胞单核细胞，所以转化生长因子p能通过成纤维细胞刺激纤维化，从而形成瘢痕。在成龄大鼠创伤愈合过程中，应用抗TGF-β多克隆中和抗体能降低TGF-β的水平，结果导致瘢痕形成的显著减少。而单独注射TGF-β则相反。可以说，TGF－β的抑制剂将来在瘢痕治疗中可能会成为一重要途径。值得一提的是，在胎儿无瘢痕愈合的研究中，人们发现透明质酸起着关键性作用。胎儿伤口中透明质酸出现早，并持久地维持在一高含量水平环境，有利于细胞移动、繁殖和再生。胎儿血清、羊水、伤口液，以及一些胎儿组织含有的糖蛋白能激发透明质酸活性，但作用机理还有待进一步研究。
九、K，HS治疗的希望与挑战基因治疗［27］
所谓基因治疗，就是向靶细胞引入外源基因，以纠正或补偿其基因缺陷，从而达到治疗目的。它作为一种全新的技术，发展十分迅速，肿瘤已成为基因治疗的对象之一，建立了多种治疗模式，并已取得一些初步成效。但是基因治疗还面临着巨大的挑战。因为理想的基因治疗方案是保存或补充正常的基因，同时去除或纠正异常的基因，但目前的基因工程技术水平很难达到这一点，而只能采用基因替代或基因补充疗法。此外，这一疗法目前尚未找到有效的基因转移方法，能安全有效地将外源基因直接注射到体内，虽然体外基因转移技术较为成熟。其次，目前基因治疗只是将目的基因导入到体内替代缺陷基因的功能，但目的基因整合的位点往往不是定点导入，所以很难使导入的基因得到精确的调控，即导入的外源性目的基因在体内不能在时序上、水平上得到正确的表达，其治疗作用也不能得到充分发挥。对瘢痕而言，由于人们对其形成机理的认识还未深入到基因水平，故应用基因治疗法治疗瘢痕。还为时过早。但是，作为一种全新的治疗手段，它在临床上的巨大潜力和希望是没有人否定的。随着科学技术的发展，人们对瘢痕形成的基因表达调控机理也会逐步深入，基因治疗将会真正造福于人类。
作者单位：100011 北京黄寺美容外科医院
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