肝硬化难治性腹水的治疗评价与进展
孙聪主任医师
腹水是肝硬化由代偿转化为失代偿的一个重要标志，难治性腹水则是失代偿早中期转化为晚期的重要表现。难治性腹水概念系指：（1）对利尿剂有抵抗，即利尿剂用至高剂量（螺内酯400mg/d+呋噻米160mg/d）持续4天，体重不减轻或减轻甚微（小于0.2kg/d），以及尿钠排泄少于50mmol/d者；（2）出现利尿剂所致的并发症，如肝性脑病，低钠血症及氮质血者；（3）大量腹腔穿刺抽腹水后，于4周内腹水迅速再聚集者。下面我们就肝硬化腹水形成机制，腹水的实验室检查和鉴别诊断；以及治疗展开讨论。
一、腹水形成的机制
肝硬化腹水形成的机制相当复杂，最基本的始动因素是门静脉高压和肝功能不全，随着疾病的发展，许多其他因素也参于作用。
1、门静脉压增高是形成腹水的主要原因。当门静脉压力<12mmHg时很少形成腹水。肝硬化门脉高压时产生的高动力循环导致内脏和外周小动脉扩张，动脉循环充盈相对不足，激活交感神经系统（SNS）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、增加抗利尿激素（ADH）释放，造成肾脏血管收缩和钠水潴留，潴留的体液漏到组织间隙形成腹水和水肿。同时由于肝窦压力的增加激活肝内压力受体，造成肝肾反射，加重了钠潴留。肝窦压力的增加还可使肝淋巴液生成过多。正常人每天经胸导管引流800～1000ml淋巴液经左锁骨上静脉到体循环。肝硬化患者可产生淋巴液8～10L/d，最多达20L/d。当胸导管不能引流过多的淋巴液时，就从肝包膜直接漏入腹腔形成腹水。
2、血浆胶体渗透压降低在肝硬化病例，由于肝脏合成白蛋白的功能减退，蛋白类食物的摄入不足和消化吸收障碍以及血浆白蛋白不断漏入腹腔，因此血浆白蛋白量可显著降低，血浆胶体渗透压随之下降。一般当血浆白蛋白低于30g/L时，常有腹水或水肿产生。实验性门静脉梗阻，如果不同时造成实验动物低白蛋白血症，常不足以产生腹水。临床上常见肝硬化门静脉高压的患者可无腹水，但在食管静脉曲张破裂出血后或由于其他原因使血浆白蛋白量减低时，随即产生腹水，一俟血浆蛋白量恢复正常，即使门静脉高压情况不变，腹水亦可以消退。
3、肾脏因素肝硬化时由于肾脏血液动力学的明显改变，最后导致钠和水的潴留，从而促使和加重腹水的形成。
（1）有效血容量减少：肝硬化对内源性扩血管物质如胰高糖素、一氧化氮增多以及缩血管物质G蛋白依赖的传导途径受损引起的对缩血管物质的低反应性，造成高动力循环-内脏血管扩张，有效血容量降低，肾脏灌注量也降低。
（2）肾血管收缩：有效血容量的降低，肾灌注量的不足，均可导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活力增强，从而使肾血管收缩和肾血流量再分配。SNS兴奋时增强，释放去甲肾上腺素引起肾动脉收缩。内皮素、腺苷及肾脏生成的白三烯均是引起肾血管收缩的局部因子。肝细胞功能衰竭和侧支循环形成的内毒素血症，也可使肾血管收缩。
（3）肾血流量重新分配：正常时肾脏皮质血流供应占肾血流量的90%左右，肾髓质部分仅占10%左右。皮质内肾小球动脉口径细小，入球小动脉壁上有丰富的交感神经末梢，而髓袢血管的口径大，阻力小，动脉壁上无交感神经末梢分布。当肝硬化门静脉高压，交感神经张力增高和肾血流量减少时，肾血管强力收缩，肾皮质的血流明显减少，而髓质部的血流相对增多。皮质缺血，肾小球滤过率降低，髓质血流增加，髓袢浓缩和重吸收增加。临床上出现少尿或无尿，以及水、钠潴留。严重者则可形成所谓功能性肾衰竭。
4、内分泌因素的作用
（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活力增加：SNS兴奋时，刺激肾脏近球小体合成肾素，同时由于肝脏对肾素灭活减少，造成肾素活性增加，进而引起血管紧张素II合成增加，其刺激近曲小管对钠的重吸收，并刺激下丘脑分泌抗利尿激素（ADH）、刺激肾上腺皮质合成醛固酮。后者促进远曲小管和集合管对钠的重吸收。
（2）ADH增多：ADH的分泌受视上核感受血浆渗透压的细胞受体和血容量及动脉压变化的（非渗透压性）调节。肝硬化患者ADH分泌主要受后者调节。有效血容量的减少和动脉压下降刺激ADH分泌增加；肝功能损害造成其灭活降低。ADH通过与集合管细胞基底侧膜上V2（水通道2）受体结合重吸收水，造成排水功能障碍和稀释性低钠血症。
（3）心钠素的减少：心钠素有增加肾血流量、肾小球滤过率、减低肾小管对钠的回吸收和抑制醛固酮的释放作用。肝硬化腹水患者有效血容量减少，心房内压降低，血浆中心钠素相对不足或机体对心钠素的敏感性降低致钠水潴留，促使腹水形成。
（4）雌激素：有促使水钠潴留作用，肝功能损害时，雌激素灭能作用减弱，以致水钠潴留。
（5）其他内分泌因素前列腺素A（PGA）、前列腺素E（PGE）有明显的排钠利尿作用。肝硬化时，前列腺素分泌减少，可导致水钠潴留而促进腹水形成。血管活性肠肽（VIP）可引起肾灌注量和尿钠排出的降低，在肝功能衰竭时，灭能作用减弱，以致钠潴留。
另外，大量腹水使腹腔内压力增高，更加重门静脉阻塞程度，并影响肾静脉血液的回流。肾小球滤过率降低时，排尿量更为减少。
综上所述，可见腹水的形成是多种因素综合作用的结果，血清白蛋白的减少是引起水钠潴留的重要因素，而门静脉高压则是使水分主要潴留在腹腔内的主要原因。
二、腹水的分类和病因分析
（一）漏出性腹水
1、肝硬化腹水是肝功能失代偿的重要表现，无并发症的腹水为漏出液。一般为黄色或黄绿色，大多呈清亮透明，约1/4～1/3轻度浑浊。平均比重1.014以下。蛋白含量2.0～2.5g/dl。白细胞数一般为50～100/μ1，中性粒细胞＜25%。葡萄糖＜140mg/dl，淀粉酶＜71SU/L，乳酸浓度低于33mg/dl（平均约14.2mg/dl）。pH为7.44±0.06，血-腹水pH梯度0.01±0.06。
门脉压力也影响腹水蛋白增加。有作者证明血浆-腹水白蛋白梯度更能反映门静脉高压状况。另外，柏-查综合征、肝内小静脉闭塞、缩窄性心包炎等也可引起漏出性腹水。
2、低蛋白引起的腹水腹水有时仅可出现在血清蛋白减低、其他肝功能试验均正常时，除因慢性肾炎或营养缺乏所致外，须考虑蛋白缺乏性胃肠病的可能。后者有时仅表现为顽固性中量或大量腹水，自觉症状很轻，易被忽视。因而对原因不明的腹水，应作胃肠X线检查，及核素标记的血清白蛋白或聚乙烯吡咯酮静脉注射后，测定粪内核素量，以确定是否为本病。
（二）渗出性腹水
1、肝硬化腹水并发自发性细菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化的严重并发症，腹水为渗出性。由于炎症发生在腹水基础上，故SBP腹水有时可能表现为漏出性状，或中间型腹水，甚至其比重、蛋白糖和LDH含量与漏出性腹水相似，以致可能无鉴别诊断意义。其中腹水白细胞数和中性多形核细胞计数是主要早期诊断SBP的指标。将SBP限定为白细胞计数＞500，嗜中性多形核细胞计数＞50%。嗜中性多形核细胞计数＜25%，可排除SBP，而＞50%则可确诊SBP。在有本病相关的临床表现的病人，嗜中性多形核细胞计数在250～500，表示有腹水感染，而无症状者是否有感染存在，需要在12～24h内再行腹腔穿刺才能确定。腹水pH≤7.34，或血-腹水pH≥0.10，加上中性多形核细胞计数＞500，可获得即刻腹水感染的最高准确性。研究表明，传统的腹水细菌培养，阳性率为40%～62%，如果以10ml腹水接种到培养皿瓶，其阳性率明显增高达63%～93%，并能缩短培养其阳性所需的时间。但有多达1/3SBP病例为假阴性的结果。SBP感染以大肠杆菌为主其次为肺炎杆菌、肠球菌等，但G+菌有增多的趋势。
2、肝硬化腹水合并结核性腹膜炎在临床上常可见到，但诊断与鉴别诊断则较困难。有报道与漏出腹水比较，比重和蛋白二者无差异，认为蛋白>2.5g/dl白经胞计数>250，中性多形核细胞计数<25%，则有结核的可能，若中性多表核细胞计数持续>30%则可能性不大，酶联免疫吸附试验检测腹水中抗结核菌纯蛋白衍生物（PPD）的特异性IgG抗体，是特异性病原学诊断方法，可明确提供结核感染的依据。腹水腺苷脱氨酶（ADA）测定对结核性渗出液的诊断具有方法简便、特异性及敏感性高的特点。确诊肝硬化腹水是否合并结核性腹膜炎，尚需抗结核试验性治疗、抗酸杆菌培养、接种、腹膜活检、腹腔镜检查或剖腹探查等手段。
3、恶性腹水是指原发性或转移性腹腔、盆腔器官肿瘤引起的腹水。肝癌是肝硬化的重要并发症，当肝癌破裂或腹膜被肿瘤浸润时，形成恶性腹水，呈血性。一般经AFP检测、B超、CT和肝动脉造影等可以诊断肝癌。但临床上对恶性腹水的诊断与鉴别诊断，常需要借助于有关的实验检测：①提高腹水癌细胞阳性检出率的方法：腹水找到癌细胞有确认价值，用常规方法阳性检出率低。应用单克隆抗体免疫组化检测找癌细胞，认为诊断准确率能提高20%。②腹水癌胚抗原（ＣＥＡ）测定：恶性腹水，ＣEA值升高诊断恶性腹水的敏感性为87.5%，特异性为77.3%，正确诊断率为86.1%。③腹水铁蛋白测定：腹水铁蛋白明显增高或持续增高，可作为恶性腹水一个重要的辅助诊断依据，阳性率为83.3%。放射免疫法检测腹水铁蛋白>1000%ng/ml（1000μg/L）时有助于恶性腹水的诊断。④腹水纤维蛋白降解物（FDP）测定：腹水FDP≥1024ng/ml时恶性腹水可以能性大。⑤腹水纤维连接蛋白（FN）测定：恶性腹水时FN增高为（173±65.9）μg/ml，非恶性腹水为（6.8±13.4）μg/lm，以57μg/lm界限，腹水FN测定对鉴别恶性与良性腹水的准确性为79%，肝硬化腹水时FN浓度较低，如腹水FN升高时应高度怀疑合并肝癌之可能。⑥腹水脂质检测：腹水胆固醇、甘油三酯、磷脂测定，其中以腹水胆固醇测定为分辨良、恶性疾病的最佳试验，其最佳辨别值为48mg/dl其敏感性、特异性及诊断准确率分别为90%、95.1%、和92.3%磷脂辨别价值较小，而甘油三酯无价值。因此，当肝硬化腹水中胆固醇增多时，应考虑有无肿瘤并存的可能。90%的腹腔间皮瘤腹水，腹部可触及肿块，腹腔镜和腹膜活检可确诊。
4、乳糜性腹水乳糜腹水的常见病因为肿瘤、慢性炎症等。肝硬化乳糜腹水约占9.4%，（1.6%~16.2%）。乳糜腹水的特点是乳白色，呈碱性，比重1.012~1.021，静置后分三层，上层呈乳状，中间如水样，下层为白色沉淀，有时带红色。乙醚试验阳性，苏丹Ⅲ脂肪染色呈阳性反应，脂蛋白电泳可见宽而厚的乳糜微粒带。蛋白含量高，红细胞和白细胞较多，以单核白细胞为主。但认为苏丹Ⅲ染色或乙醚试验并非绝对可靠。腹水中甘油三酯增加可形成乳糜腹水，腹水中甘油三酯>200mg/kl（2.2mmol）可称为真性乳糜腹水。
三、腹水的治疗程序
肝硬化腹水的治疗，既不能失之过缓，也不能失之过猛。过缓难以奏效，有可能错误判断腹水为难治性；过猛则衍生许多并发症，加重病情，为此宜根据病情轻重缓急，循序渐进，有的放矢，顺势而为，这样才能取得最满意的疗效，并把可能出现的并发症降低到最小限度。一般先按常规/标准治疗（张力性腹水例外），无效时再分别考虑第二、三线治疗方法。各类腹水的治疗程序如表5.25-2。
表5.25-2肝硬化腹水的治疗程序
轻、中度腹水
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