阿尔茨海默病临床药物治疗

【关键词】阿尔茨海默病；病理机制；乙酰胆碱酯酶；自由基；细胞代谢

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种中枢神经系统原发性退行性疾病，临床特征表现为进行性记忆和认知功能丧失（痴呆综合征），及非认知功能损害（精神症状）。随着人口老龄化的快速发展，AD的发病率正日益增高，已成为危及老年人生命的第四大病因。有研究表明［1］，在65a～74a患病率为3%，75a～84a为19％，≥85a为47%。目前，全世界约有1700万～2500万AD患者。我国AD患者已超过500万。

　　1阿尔茨海默病的神经病理机制

　　AD的标志性病理学特征是患者脑内存在老年斑（senileplaque）、神经纤维缠结（neurofidrillarytangles）以及选择性神经元死亡。受影响的区域主要有额、顶和颞叶大脑皮层，特别是颞叶内部的内鼻区（entorhinalregion）和海马，包括Meynert基底核等基底前脑处。大量神经元被破坏导致乙酰胆碱（Ach）含量减少和胆碱乙酰化酶（cholineacetyltransferase）活性减低，使胆碱能投射通路中的胆碱能神经元的选择性丧失。其它神经核团如蓝斑和中脑缝核的神经元病损后，可分别导致去甲肾上腺素（NE）和5羟色胺（5HT）的缺失。神经元的丧失及神经递质的缺乏导致记忆和认知功能障碍等。　　

　　老年斑的核心成分是β淀粉样蛋白（amyloidβprotein，Αβ）。Αβ是由细胞Αβ分泌，在细胞基质沉淀聚集后具有很强的神经毒性作用，特别是Αβ42（具有42个氨基酸长度），因其能形成不溶解的毒性细纤维，集聚形成具有神经毒性的β褶薄片结构，是AD患者脑内老年斑周围神经元变性和死亡的主要原因。Αβ是β淀粉样蛋白前体蛋白（amyloidβCproteinprecursor，APP）的酶解产物，APP是一组分子量更大的具有受体样结构的跨膜糖蛋白，它可经三种不同的蛋白酶参与而生成不同的APP亚型。APP在α分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分Αβ序列的分泌性APP（secretoryAPP，aAPPs）和羧基端片段，aAPPs跨膜分泌后可发挥神经保护作用，故α分泌酶能够阻止Αβ的形成。APP也可在β分泌酶（βsecretase）作用下，生成βAPPs和含有Αβ结构的羟基端片段，该片段在γ分泌酶（γsecretase）的作用下，在Αβ片段的羧基端水解，生成Αβ并释放至细胞外。神经纤维缠结是AD的另一病理特征，它是由对称螺旋丝（pairedhelialfilaments,PHFs）在神经元内互相缠结积累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）组成。tau蛋白是一种微管蛋白相关蛋白，在细胞中促进微管形成和维持微管的稳定性。但在神经纤维缠结中，tau蛋白被异常磷酸化，从而改变了其生化性质和对蛋白酶的敏感性，失去结合微管蛋白的能力，使微管的形成和稳定性发生障碍，是神经纤维缠结产生的主要原因。目前研究发现AD患者脑脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而脑血管病所致的血管性痴呆（vasculardementia,VD）和额颞叶痴呆患者CSF中PHFtau水平正常，Lewy体痴呆患者也正常，因此在临床诊疗中检测患者CSF中PHFtau水平是否升高，有望成为AD的实验室辅助诊断［2］。

　　2阿尔茨海默病的遗传相关因素遗传性

　　AD大多＜60a发病，与编码APP、早老素1、早老素2（presenilin1,2）等蛋白基因的突变有关。早老素1基因突变可影响APP的加工，使Αβ生成增加，同时能与糖原合成酶激酶（glycogensynthasekinaseGSK3b）的相互作用发生改变，导致tau蛋白过度磷酸化，形成老年斑和神经纤维缠结。而散在性AD和某些家族性AD的研究发现，各种血管危险因素，尤其是血脂代谢紊乱在AD的发生发展过程中起着重要的作用。载脂蛋白E（apolipoproteinE）的基因异常，尤其是载脂蛋白E4等位基因频率明显增高，影响胆固醇的储存、转运和代谢，造成高胆固醇血症，增加AD的发生率。推测血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化，降低脑血流量，影响脑代谢，从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性，同时高胆固醇血症可能影响神经细胞的淀粉样前体Αβ蛋白的代谢，加速Αβ的沉积，导致神经元变性，加速AD的发生发展过程［3］。

　　3阿尔茨海默病的药物治疗

　　由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗策略有：（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物；（2）促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；（3）减少Αβ的产生或促进其降解的药物。

　　3.1胆碱能药物

　　基于“胆碱脑功能低下”假说，目前认为，老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach的缺失，是导致AD的关键原因，乙酰胆碱酯酶（AchE）过多，会催化Ach的裂解反应，导致Ach缺失，神经信号传递失效。临床治疗AD的药物，主要通过抑制AchE来提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和释放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受体激动剂。目前临床使用的治疗药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂。

　　3.1.1他克林（tacroline）

　　是1993年第一个被美国FDA批准上市的AD治疗药物，为非选择性可逆性AchE抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表明，该药可改善轻度AD患者的临床症状，但因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用。

　　3.1.2多奈哌齐（donepezil）

　　商品名为安理申，为选择性非竞争性可逆的第二代AchE抑制剂，属于苄基哌啶类化合物，选择性很强，在脑组织内作用最敏感的区域是皮质和海马回，因此可极大地减轻胆碱能缺乏导致的学习功能缺陷，还能增加整个脑血流量；减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用；减轻自由基导致的神经变性［4］。给药后3h～5h达最大血药浓度，半衰期为70h～80h，初始剂量5mg・d-1，最大剂量10mg・d-1。其经肝脏代谢，不良反应多于给药时出现，维持治疗阶段较少见，主要有恶心、呕吐、腹泻，对于严重哮喘、心脏传导阻滞、心动过缓者应慎重。短期临床试验结果显示，该药可改善认知功能和总体功能，无严重不良反应［5］。长期临床试验表明，多奈哌齐（10mg・d-1）缓解认知功能损害的治疗作用可持续1a，2a后则无明显作用［6］，也有研究表明其治疗作用可维持4.9a［5］。其长期效用尚需进一步研究。

　　3.1.3利斯的明（Rivastigmine）

　　商品名为艾斯能，是非竞争性氨基甲酸类胆碱酯酶抑制剂，也是丁酰胆碱酯酶抑制剂。给药后0.5h～2h达最大血药浓度，T1／2为2h，但在脑组织内对胆碱酯酶的抑制作用可达9h。能选择性的抑制大脑皮质和海马的AchE，对于皮质小脑通路和纹状体通路的影响较小，可避免抑制呼吸中枢和产生锥体外系症状。该药不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，极少发生药物互相作用，未见肝脏毒性报道。艾斯能不仅可改善轻中度AD患者的临床表现，而且对晚期重症AD疗效更显著［7］。开始剂量为4mg・d-1，间隔≥2w逐渐加量至12mg・d-1。常见不良反应为胃肠道症状及昏睡、疲劳等。

　　3.1.4加兰他敏（Galantamine）

　　为第二代可逆性竞争性AchE抑制剂，又是烟碱受体调节剂，具有双重作用。其选择性高，对神经元中的AchE抑制活性是血浆中丁酰胆碱酯酶活性的50倍。可显著改善AD患者的认知功能，维持日常生活能力和行为［8］。口服后血药达峰时间为2h，T1／2为5h～6h。口服剂量30mg～60mg・d-1・Tid，吸收快、耐受性好。未见肝脏毒性，主要不良反应为恶心、心动过速、失眠等。

　　3.1.5石杉碱甲（HuperzineA）　　商品名为哈伯因、双益平，是我国科技人员从中草药千层塔中分离得到的石杉碱类生物碱，是一种高效可逆性的竞争性AchE抑制剂。易通过血脑屏障，可明显提高额叶、颞叶、海马等脑区的Ach含量，有效时间长，其作用强度仅次于多奈哌齐，重复使用并不增加AchE的耐受性。石杉碱甲具有多靶点作用，能减少谷氨酸诱发的神经细胞死亡；具有明显的保护神经细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激反应；能够对抗过氧化氢、蛋白激酶C抑制剂等诱导的神经细胞凋亡作用等［9］。可显著改善AD患者认知功能、行为和心境障碍、日常生活能力和总体功能。常用剂量为0.4mg・d-1・Bid・Po，常见不良反应有口干、嗜睡、胃肠道反应、视力模糊等，一般减量或停药后可缓解或消失。目前该药已成为国内研发最成功和最有前途的治疗AD的药物。

　　3.2美金刚（Memantine）

　　是谷氨酸受体低中毒亲和力的非竞争性拮抗剂，2002年在欧洲开始用于AD的临床治疗，2003年11美国FDA月批准其临床使用。美金刚具有保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用，不仅对轻度AD有效，并且能显著改善重度痴呆的临床症状，在和AchE抑制剂合用时，可显著增加疗效。具有很好的耐受性。

　　3.3抗氧化剂

　　氧化自由基被认为参与AD脑细胞死亡过程。自由基引起Αβ沉积，与神经膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放。神经膜的损伤可能是AD的病理变化的重要原因，在脑中减少自由基生成的药物和保护神经元免受自由基影响的药物有可能减慢病变的过程，因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。

　　3.3.1司来吉兰（Selegiline）

　　为选择性、不可逆性单胺氧化酶B抑制剂，可减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神经细胞变性，减少线粒体自由基，具有神经保护作用。长期服用可防止和延缓神经细胞变性。有效剂量10mg・d-1。主要不良反应为体位性低血压。