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帕金森病的药物治疗现状
2015-12-29
放心医苑网
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帕金森病的药物治疗现状
中国综合临床1999年第15卷第4期vol.15no.41999孙斌关键词：帕金森病药物治疗帕金森(1817)发表了经典之作《震颤麻痹》后，约半个世纪被命名为帕金森病(pd)。病理证实其损害主要在黑质致密部(snc)，为多巴胺能神经元变性。但病因与发病机理至今尚未完全明了。尽管外科手术(包括γ-刀、x-刀、脑内组织及基因修饰细胞移植等)对pd的治疗已有许多进展，而目前绝大多数pd患者仍是用药物治疗。由于抗pd药物不断发展，为了合理选用抗pd药物，现介绍如下。1抗pd药物分类［1～3］1.1抗胆碱能药物安坦(artane)、开马君(kemadrin)、苯甲托品(cogentin)。1.2复方左旋多巴类美多巴(madopar)、息宁片(sinemetcr)。1.3外周脱羧酶抑制剂α-甲基多巴肼(carbidopa，卡比多巴)、羟苄丝肼(benserazide，苄丝肼，r04-4602)。1.4da受体激动剂大多为麦角类衍生物：①溴隐亭(bromocriptine)；②硫丙麦角林(pergolide，协良行，培高利特)；③α二氢麦角隐亭(克瑞帕，cripar)；④麦角乙脲(lisuride)；⑤cabergoline(长效受体激动剂)。非麦角类合成的da受体激动剂：丙基麦角灵(piribedil,trastalcr，泰舒达)、米拉帕(mirapex,pramipexol)、ropinirole等。1.5da能增强剂金刚烷胺(amantadine)为突触前da再摄取抑制剂。1.6阻止多巴或(和)da降解的药物［2，3］分两大类：①单氨氧化酶抑制剂(maoi)：丙炔苯丙胺(selegiline)；lazabemide(ro-196327)选择性较前者强100倍。②儿茶酚氧位甲基转移酶(comt)抑制剂如tolcapone(tasmar，答是美)，entacapone，nitecapone等。1.7神经元保护疗法药物①mao-b抑制剂：丙炔苯丙胺；lazabemide选择性maoi。②兴奋性氨基酸受体拮抗剂如n-甲-基d-天门冬氨酸(nmda)的拮抗剂，能阻断mptp引起的兴奋性毒性，从而起保护神经元的作用。remacemide是一种非竞争性nmda拮抗剂；谷氨酸拮抗剂如拉莫三嗪(lamotrigine)，memantine(德国)，budipine拮抗nmda的作用微弱。③神经营养因子：如bdnf，gdnf等，尚在研究阶段［4］。2抗pd常用药物2.1抗胆碱能药物通过抗胆碱能作用，纠正da和乙酰胆碱的失衡而起作用。对肌张力、少动、震颤的改善率分别为38%、28%、20%，用于早期、轻症患者。主要副作用为口干、便秘、排尿困难、视物模糊。患前列腺肥大、青光眼者禁用。由于其抑制中枢的乙酰胆碱，可使记忆和认知功能减退，对70岁以上pd患者慎用。常用药物如安坦片：2mg，2～3次/d；开马君：2.5mg，3次/d，可渐增加至20mg/d。苯甲托品：有抗胆碱、抗组织胺及肌肉松弛作用，明显减轻强直。2mg/次，3次/d。2.2左旋多巴类制剂2.2.1美多巴250片为左旋多巴与羟苄丝肼4∶1的混合剂(每片含左旋多巴20mg和羟苄丝肼50mg)。美多巴(hbs)胶囊为缓释型；美多巴(dm)片为水溶弥散型(起效快)。后两者为美多巴新剂型，每粒均各含左旋多巴100mg和羟苄丝肼25mg。2.2.2息宁片(sinemet)系左旋多巴与脱羧酶抑制剂α-甲基多肼4:1的混合片(每片含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg或各减半：100mg/25mg)；息宁控释片(controlledreleasesinemet)，每片含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg，经控释工艺制成单层分子颗粒，逐层缓慢地吸收，这种控释作用使血浓度峰值后移，相对减少用药次数，而血浓度仍较平稳，可减少胃肠反应和剂末现象，但生物利用度相当于非控释片的70%，故部分患者需要加量。2.3多巴胺能增强剂金刚烷胺(病毒灵)：在脑内促进突触前神经终末内da释放或延缓da的代谢，增强黑质纹状体区的da能作用。初期约对2/3病例有效，可改善震颤和运动减少。与安坦有协同作用，对晚期患者无效。口服48h生效，半衰期10～28.5h，可减轻症状43%。约86%以原形从尿中排出。0.2g/d，分2次服。副作用有踝部水肿、网状青斑、精神症状常见幻视、幻听。量大可加重充血性心力衰竭，肾功能不良者慎用。超过0.2g/d，疗效不增加而易出现副作用。2.4脑外脱羧酶抑制剂由于外源性da不能透过血脑屏障。口服其前体左旋多巴后，在胃肠道、肝、血管内皮脱羧成为da而产生副作用，通常难以耐受，故临床应用左旋多巴并不满意。而左旋多巴与其脱羧酶抑制剂合用，既可减少副作用又增加效应。使左旋多巴用量减少4/5，且血浓度稳定。由于用量减少，而减轻左旋多巴的副作用。目前常用α-甲基多巴肼、羟苄丝肼。2.5左旋多巴长期治疗中的运动障碍［5～7］用左旋多巴长期治疗的pd患者，50%～80%最终出现运动并发症，自开始服药至出现运动障碍并发症，平均4.1年(0.3～18.0年)。主要临床类型“开关现象”(onandoff)、剂末恶化(endofdosedeterioration)或称起伏现象(upanddown)、异常不随意运动(aims)等。因此，在pd病程之早期、还是晚期应用左旋多巴的问题，目前学术界仍未达成共识。主张早期用或主张晚期用各有理由。要从实际出发，区别对待每个患者。左旋多巴类的应用原则，国内、外一些专家提出“细水常流、不求全效”、“慢与低”，即增加药物剂量要缓慢，剂量要小；“最小剂量，最好效果”；剂量滴定(titration)和“个体化”等［1，8］。3药物的选择应用3.1da受体激动剂应用da受体激动剂对pd患者有利，也有弊［9～11］。有利的一面：①可以绕过变性的神经元，直接刺激多巴胺受体；②不依赖内源性多巴胺及其合成酶的存在；③在纹状体内其半衰期比左旋多巴长，有利于克服症状波动；④不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物；⑤在肠道和血脑屏障水平，不存在传输竞争；⑥可为选择性受体激活；⑦单独应用有效，与左旋多巴合用延长效果、推迟副作用的出现；⑧可以非胃肠道给药。不利的一面：①单独应用控制症状不如左旋多巴；②受体下调可能更明显；③费用较高；④副作用多：约40%～60%患者出现副作用，如精神症状、直立性低血压、消化道溃疡、红斑性肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化等。故主张逐渐加量，剂量不宜过大。常用da受体激动剂［1，11～13］麦角类衍生物：①溴隐亭：它能直接刺激d2、抑制d1受体，增加黑质、纹状体区的da。是临床应用较早da受体激动剂之一。单用效果不佳(轻者进步10%，重者20%)，与左旋多巴合用，可减轻运动波动、开关现象。初期常有胃肠反应(2.5～5mg/d),15mg/d显效，大量长期应用(＞140mg/d，＞10年)可引起胸膜-肺、腹膜后纤维变性。它可能具有半抗原作用而引起免疫反应。②硫丙麦角林：对d2与d1两种受体起作用的da受体激动剂。临床疗效和安全性已有多个试验。效果优于溴隐亭，副作用稍轻，耐受性较前者好。起始由25μg/次，1次/d或2次/d，逐渐加量，150μg/d时可出现效果，达750ug/d时再加量要慎重。③α-二氢麦角隐亭(cripar，α-dihydroergokryptinemesylate)：作用于d2、d3受体的激动剂。临床对比实验表明优于溴隐亭组，同样疗效而用量少、维持较好效果时间长、副作用低于对照组。每片含5mg，30mg～50mg/d，半衰期较长，可分2～3次服。由小量渐加至满意的剂量，耐受性较好。④其它：麦角乙脲(lisuride)、甲磺酸麦角腈(lergotrilemasylate)；新药cabergoline的血浆半衰期72h，为长效da受体激动剂。非麦角类激动剂：①泰舒达(piribedil,trastalsr)，作用于d2、d3受体，50mg为缓释片，50～150mg/d。胃肠吸收快，服后1h达血浆峰值浓度，血药浓度下降呈双相，半衰期为1.7和6.9h。代谢产物68%由尿中、25%由胆汁排泄。泰舒达24h约50%、48h全部清除。可与左旋多巴合用。对本药过敏、循环衰竭、急性心肌梗死者禁用。②米拉帕(pramipexole)、ropinirole为新合成药物。米拉帕的生物利用度＞90%，tmax为2h，半衰期8～12h，约90%以原形经肾脏排出。随年龄增大而半衰期延长(40%)，清除率下降(30%)。对肝功能影响不大，肾功能不良者慎用。维持量1.5～4.5mg/d，分3次服，极量6.0mg/d。副作用有幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。③其它：terguride对运动障碍有效；talipexole是一种对突触前受体有高亲合力的da激动剂。3.2单氨氧化酶抑制剂(maoi)丙炔苯丙胺(咪多吡、司来吉林、selegiline，jumex，deprenyl)是一种选择性mao-b抑制剂［14，15］。1961年(匈牙利)合成，血浆清除半衰期约40h，24h尿中排出52%，72h人体总排出率为84%，经肝脏氧化代谢后，生成l-甲基苯丙胺、l-苯丙胺、去甲基司来吉林。起初用来抗抑郁。1975年birkmayer首先用于pd治疗，发现能增加左旋多巴的疗效并降低其用量。mao-b是脑内一种主要的胶质酶，它催化da降解为高香草酸。其抑制剂即能阻止da降解。影响da释放或分解代谢及da或其前体的再摄取。这种摄入可将70%～80%已释放的da恢复到原来状态，这对da处于低水平时更重要。与小剂量左旋多巴合用效果更好。发现丙炔苯丙胺能阻断mptp氧化成mpp+，解除mpp+的神经毒性；保护脑内多巴胺能神经元，免受毒性自由基的损伤；增加脑内过氧歧化酶(sod)、儿茶酚胺的活性，而增加左旋多巴的效果。有报道，它可使pd进展的速率减慢50%。在datatop方案中有丙炔苯丙胺，英国calnedb(1996)提出相反的意见。我们报道30例pd应用丙炔苯丙胺(5～10mg/d)的体会：对轻症pd可推迟应用左旋多巴；可与左旋多巴、安坦、金刚烷胺合用；对肌强直、震颤、少动的改善作用强度无明显选择性；耐受性较好，偶有幻觉、失眠、多动等，停药后1周内消失。lazabemide(ro19-6327)为一短效、可逆的高选择性mao-b抑制剂，其选择性比丙炔苯丙胺强100倍［4］。3.3儿茶酚氧位甲基转移酶(comt)抑制剂［2，3］托卡朋(答是美，tolcapone)是在脑内、外起作用的comt抑制剂，半衰期为2h。已知左旋多巴在其脱羧酶的作用下转变为da，在comt作用下转变为3-o-甲基多巴(3-omd，不能转化为da)。由于comt抑制剂阻止左旋多巴转变为3-omd，而使左旋多巴血浆浓度平稳、延长，可进入脑内的左旋多巴增加；在脑内同样阻止左旋多巴转化为3-omd，脑内可利用的左旋多巴浓度增加，使脑内的da生物合成增加，并抑制da降解为3-甲基酪胺。第四届国际活动障碍会议(1996，奥地利)介绍了用该药治疗823例pd患者的经验，对pd用左旋多巴治疗出现的“剂末药效减退”和“开关现象”有效，是一重要进展。安托卡朋(entacapone)在脑外作用，临床应用尚少。nitecapone：不通过血脑屏障，脑外作用。pet研究显示它能抑制血浆氟多巴的代谢，而增加纹状体对氟多巴的摄取，增加左旋多巴的疗效。临床应用提示，有利于克服左旋多巴的疗效减退。近期发现3例用托卡朋治疗的pd患者死于肝损害，提醒医师慎用。3.4pd神经元保护性治疗［2～4］认为pd黑质神经元变性可能是氧化反应和能量代谢障碍所致。故采用抗氧化剂、兴奋性氨基酸(eaa)受体拮抗剂、可改善生物能量代谢剂、神经营养因子等治疗来保护da神经元，被称为pd治疗的第二次革命。常用以下几类药物：①mao-b抑制剂(丙炔苯丙胺、lazabemide)；②兴奋性氨基酸受体拮抗剂：如remacemide是n-甲基-d-天门冬氨酸(nmda)拮抗剂的一种。它能阻断mptp引起的兴奋性毒性作用，remacemide是一种非竞争性nmda拮抗剂，具有抗痉挛、抗兴奋性毒性及加强左旋多巴效果的作用。谷氨酸拮抗剂如拉莫三嗪(lamotrigine)；memantine(德国)，budipine拮抗nmda的作用微弱。③抗氧化剂，如vit-e；④多巴胺受体激动剂；⑤改善生物能量代谢药，如喜得镇(为麦角衍生物，具有da受体激动剂作用)、都可喜等。⑥神经营养因子：实验表明，对神经元发育、分化及存活起作用，已发现一些神经营养因子能加强培养中的da神经元的存活。如brain-derivedneurotrophicfactor,bdnf、glialcellline-derivedneurotrophicfactor,gdnf等，仍处于研究阶段。3.5指导用药原则与预后3.5.1从实际出发，区别对待每个患者应用左旋多巴类治疗的原则，在指导应用其它药物时也是适用的，“细水常流，不求全效”、“慢与低”，即增加药物剂量要缓慢，剂量要小；“最小剂量，最好效果”；剂量滴定和“个体化”等。起点低，剂量小。国外杂志或专家推荐的用法与剂量，有些不适合中国人，尤其在起步时，往往起点高、剂量大，患者难以耐受。小剂量、不同角度的多种类联合用药，效果好、副作用小，是大趋势。让患者了解所用药只能改善症状、不能治愈、要长期用药及所用药的副作用和禁忌症，以求医患合作。3.5.2pd的预后与临床类型有关，以震颤为主者预后较好；以少动症状为主者、老年及恶性型pd预后差。运动障碍出现与病程的长短、应用左旋多巴的时间有关。10年内致残者约2/3。合理的药物治疗和护理，可提高生存质量，延缓致残时间，但不能阻止神经元变性和病情发展。死亡原因：褥疮、败血症(约占50%)、心力衰竭(28%)、肺炎(14%)、泌尿系感染和消耗衰竭(8%)等。(本文承中国人民解放军总医院罗毅教授审阅，谨此致谢。)作者单位：中国人民解放军总医院100853参考文献1王新德.略论帕金森病的药物治疗问题.中华神经杂志，1997，30(4)：1972刘焯霖，陈生弟.第12届国际帕金森病会议纪要.中华神经科杂志，1997，30(4)：2543刘道宽.帕金森病新疗法的研究动态.中华神经科杂志，1997，30(4)：2424paolard,uitti.treatmentimplicationsintheearlydetectionofparkinson'sdisease.medicalprogresssea,1997,24(1):85poewewh.clinicalaspectsofmotorfluctuationsinparkinson'sdisease.neurology,1994,44(suppl6):s66kollerwc,pahwar.treatingmotorfluctuationswithcon-trolled-releaselevodopapreparations.neurology,1994,44(suppl6):s237mizunoy,kondot,morih.variousaspectsofmotorfluctuationsandtheirmanagementinparkinson'sdisease.neurology,1994,44(suppl6):s298calnedb.initiatingtreatmentforidiopathicparkinsonism.neurology,1994,44(suppl6):s199poewewh,caracenit.dopamineagonistsinthetreatmentofparkinson'sdisease.neurology,1995,45(suppl3):s510woltersec,tissinghg,bergmansplm,etal.dopamineago-nistsinparkinson'sdisease.neurology,1995,45(suppl3):s2811jennerp.therationalefortheuseofdopamineagonistsinparkinson'sdisease.neurology,1995,45(suppl3):s2812mizunoy,kondot,narabayashih.pergolideinthetreatmentofparkinson'sdisease.neurology,1995,45(suppl3):1313pezzolig,martignonie,pacchettic,etal.acrossover,con-trolledstudycomparingpergolidewithbromocriptineasanadjuncttolevodopaforthetreatmentofparkinson'sdisease.neurology,1995,45(suppl3):s2214孙斌，罗毅.丙炔苯丙胺治疗帕金森病30例临床观察.卒中与神经疾病，1977，4(2)：6015knollj.deprenyl(selegiline):thehisoryofitsdevelopmentandpharmacologicalaction.actaneurolscand,1983,95(suppl1):57收稿：1998-02-11修回：1999-04-05（责任编辑：jbwq）
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