比较严重的酒糟鼻需要全身治疗。全身治疗通常是以口服抗菌素开始，如四环素（250-500毫克，每日2次）、强力霉素（50-100毫克，每日2次），或者二甲胺四环素（50-100毫克，每日2次）。全身治疗的同时，附属性的局部治疗也经常同时开始。当病情得到控制以后，病人可以停止全身抗菌素治疗，而仅继续保持局部治疗。口服抗菌素也应该用于发生在眼部痤疮病人的治疗。
对于病情严重的、一种或几种口服抗菌素治疗无效的酒糟鼻病人，有时可能需要口服异维甲酸治疗。由于该药潜在的严重的副作用（包括致畸性），这些病人应该由皮肤科专家进行治疗。
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