混合性结缔组织病因病机也比较复杂，多由先天禀赋不足，阴阳气血亏虚或失衡;感六淫之邪，自毛皮乘虚而入，客于肌肤经络之间，营卫不和;或由后天饮食偏嗜，伤及脾阳;或由劳倦过度，病后失养;或因内伤情志，损及脏腑、气血等，日久造成脏腑功能紊乱，气血凝滞，瘀血痰阻，血脉不通，皮肤受损，渐及皮肉筋骨，则病变由表入里，损及脏腑而发本病。先天禀赋不足和后天失于调摄是发病的重要因素。
一、混合性结缔组织病发病原因
1.本病的病因尚无定论。鉴于本病合并有系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症的混合表现，故对本病是一种独立疾病还是同一种疾病的不同亚型，尚有争议。但总的说来以自身免疫学说为公认，即可能是在遗传免疫调节功能失调的基础上，对自身组织损坏、退化和变异的成分出现自身抗体，从而引起免疫病理过程。其理由为：
(1)本病与自身免疫疾病中系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症有很多共同表现。
(2)测得敏感而特异的高滴度的抗RNP抗体，表皮基底膜处有Ig沉着，免疫荧光学检查有与系统性红斑狼疮相似的斑点型抗核抗体。
(3)抗核抗体几乎全部阳性，而且其他血清抗体如类风湿因子、抗核因子等也有部分阳性。
(4)在自身免疫病的代表性疾病系统性红斑狼疮的肾脏病变处，部分患者可查出抗RNP抗体。
二、混合性结缔组织病发病机制
关于本病的发病机制主要有如下学说：
1.遗传家族分析证明，凡是带有人白细胞抗原-B8(HLA-B8)者，均容易发生混合性胶原病，而且其抑制性T淋巴细胞功能低下。有人认为B8可能是免疫反应控制失调的标志。抑制性T淋巴细胞与免疫反应基因控制有关，当T淋巴细胞功能低下时，免疫反应基因即失去控制，结果导致体内免疫失调。当抑制性T淋巴细胞功能低下时，可引起体液免疫亢进，细胞免疫低下。T8细胞还可抑制自身免疫的反应性，它的功能一旦缺损，就可出现自身抗原抗体反应，形成免疫复合物。抗原过剩形成的可溶性免疫复合物，又可随血液循环而到达身体其他脏器，并在那里沉淀和引起组织损伤。
2.病毒感染病毒感染导致自身免疫功能障碍的机制可能有以下3个方面：
(1)受病毒感染的T细胞细胞毒作用增强，导致组织细胞破坏。
(2)病毒感染的T细胞功能受抑制，导致增强的B细胞产生抗体。
(3)宿主内源性感染或内源性病毒产物，通过病毒对HLA-B8阳性宿主的异体化作用，可把病毒种植于白细胞表面上，因而出现抗病毒和抗病毒感染的细胞反应，这些反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。病毒可使组织成分发生变化而出现自身抗原性，刺激B细胞产生相应抗体，发生抗原抗体反应，形成免疫复合物，引起组织损伤。受病毒感染的细胞在细胞毒作用下，释放出碎片，可使机体发生自身致敏作用，因而产生抗细胞成分抗体。另外，病毒刺激淋巴细胞可产生中和因子，促使自身免疫的发生。
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