心房电重构指促进心房颤动发生与维持的任何电生理学性质的改变。近来，对电重构分子机制认识的最大进展在于明确了离子通道及细胞内钙离子稳态调节因子为心房异常电活动的分子决定子及它们在心房颤动时如何改变。
在心房颤动的治疗中，许多药物（例如：钙离子通道阻滞剂、钾离子通道阻滞剂以及血管紧张素转换酶抑制剂）的抗心律失常特性和疗效与其预防和逆转电重构的效应相关。
心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常，而且通常发生于原有结构性心脏疾病的患者。临床上常用的抗心律失常药物对心房颤动的防治效果较差，并且有潜在的副作用。近来的研究表明，心房颤动时心房的电重构和结构重构是心房颤动发生和赖以维持的重要因素，而且还会影响常用抗心律失常药物的治疗效果。本文重点对心房颤动时心房电重构的细胞和分子基础进行综述，以找寻潜在的心房颤动药物治疗靶点。
心房颤动的电重构是指节律快而不规则的的心房激动造成的心房肌电生理特性的改变，主要包括动作电位时程(actionpotentialduration，APD)和有效不应期（effectiverefractoryperiod，ERP）的缩短、房内传导速度减慢、ERP对心率变化的生理适应不良及ERP的空间不均一性。
心房电重构的离子基础
动作电位是心肌细胞的主要电生理特点，它是由在不同时相内相关离子通道的协调变化来完成的。心房电重构的离子基础主要是动作电位1相短暂钾外向电流（Ito1）和2相时L型钙内向电流（ICa-L）下调，内向整流钾电流（IK1）及乙酰胆碱激活的钾电流（IK-Ach）上调。其中L型钙内向电流和内向整流钾电流是引起APD及ERP缩短的主要因素。L型钙内向电流的减少使心肌细胞动作电位2相时间缩短。而内向整流钾电流具有整流特性，当膜电位负于静息电位时表现为纯K+内流，当去极化时位K+外流并随去极化程度的增加逐渐减少，有利于促进复极。乙酰胆碱激活的钾离子通道主要存在于心房细胞中，是G蛋白调节的钾离子通道，受M受体和腺苷受体调节，该电流增加可也加速细胞复极化。动作电位1相短暂钾外向电流是细胞1期复极外向电流，主要是钾电流和钠电流。心房颤动时心肌细胞电生理性质的变化和上述离子通道通能的改变密切相关。
钙超载与心房电重构
目前，心房颤动时心房肌细胞的钙超载改变已经明确，而钙离子可以影响离子通道功能与表达改变，这可能是心房颤动动时心房电重构的主要分子生物学基础。心肌细胞内Ca<SUP>2+</SUP>的平衡主要取决于细胞膜L型钙通道及肌浆网对Ca<SUP>2+</SUP>的释放和摄取。心房颤动时心房快速除极使心肌细胞收缩期时间相对延长，则钙离子通过L型钙通道内流增加。Ryanodine2型受体(ryanodinereceptortype2，RyR2)和三磷酸肌醇受体是肌浆网中Ca2+释放的主要通道。
RyR2是主要存在于心肌中的Ca2+释放通道,研究发现心房颤动时舒张期通过RyR2通道由肌浆网自发释放的Ca2+的频率显著增加,这可能与钙调蛋白和钙结合蛋白等多种调节蛋白对其的调控相关，但引起RYR2通道活化的具体机制目前仍不明确。
Yamada等研究发现，较窦性心律患者相比，慢性心房颤动患者心房组织三磷酸肌醇受体的表达水平明显上调。三磷酸肌醇是细胞内的一种第二信使,与相应受体结合后可激活内质网上Ca2+释放通道,使细胞内Ca2+浓度升高。
此外，心房颤动患者心房肾素血管紧张素系统的过度激活，Gassanov等对分离出的人心房肌细胞的研究发现，血管紧张素Ⅱ所诱导出的心肌细胞钙超载及细胞电生理改变与已观察到的心房颤动发作时的改变相似，而且预先使用坎地沙坦则能阻止血管紧张素Ⅱ所诱导出的这些改变。机制可能血管紧张素Ⅱ介导蛋白激酶C磷酸化激活ICa,L增加Ca2+内流。同时血管紧张素Ⅱ还可以通过激活三磷酸肌醇受体信号传导途径介导钙离子自肌浆网的释放。
离子通道与影响Ca2+稳态的蛋白质的激活均依赖于磷酸化过程，心房颤动时的钙超载可以激活多种蛋白激酶和磷酸酶，其中蛋白激酶A和依赖Ca2+的钙调蛋白激酶Ⅱ可以通过激活离子通道增加ICa,L电流密度。
慢性心房颤动患者ICa,L电流密度普遍减低，这是由于蛋白磷酸酶1A，2A磷酸酶活性增加，导致离子通道脱磷酸失活。离子通道功能的调节是经由蛋白激酶/磷酸酶的相互平衡来完成的，关于蛋白磷酸酶1A，2A对其他离子通道的影响目前仍不清楚，有待进一步研究明确。
经由一系列调节，心肌细胞最终通过降低ICa,L,和增加IK1和IK,Ach来适应快速的心房率造成的心肌细胞钙超载，从而导致ERP和APD的缩短等电重构改变。
钙超载还可以介导激活依赖Ca2+的蛋白水解酶系，进而通过水解来下调离子通道蛋白水平。蛋白水解酶系在细胞中一般以酶原的形式存在，当组织或细胞中Ca2+浓度增加即可被激活，其中以蛋白水解酶Ⅰ为代表。目前研究已证实在慢性心房颤动患者的左心房组织中蛋白水解酶I的蛋白含量明显升高，并且其含量和心房颤动持续时间呈明显正相关。
心房颤动时心房肌细胞钙超载激活的蛋白水解酶Ⅰ可以介导水解离子通道蛋白，影响心肌细胞的电生理性质，这可能与慢性心房颤动患者离子通道水平下调相关。而且蛋白水解酶Ⅰ激活还可引起细胞质支架蛋白的降解和抑制心肌收缩－兴奋耦连以及连接蛋白43的降解,使心房结构和功能改变,促进心房颤动的发生和持续。
自主神经系统与心房电重构
心房颤动时自主神经的异常激活亦可能与心房的电重构改变相关。大部分没有器质性心脏病的心房颤动（尤其是阵发心房颤动）患者伴有迷走神经张力的增高。心房颤动时迷走神经兴奋释放神经递质乙酰胆碱，后者刺激心房的M型受体，通过G蛋白激活IK-Ach，增加钾外流，加速细胞复极化，导致APD缩短。由于迷走神经末梢在心房中离散性分布，IK-Ach的激活程度在空间上亦非均一，造成各部分电活动不一致，ERP离散度增加。所以刺激激迷走神经或注射乙酰胆碱能够使心房有效不应期（AERP）明显缩短，房内传导延缓，心房折返波长缩小，促进心房颤动的发生与维持。洪昌明等在经肺静脉快速起搏犬的心房颤动模型中研究发现，应用阿托品阻断迷走神经能明显减轻心房电重构的程度。
Kovoor的研究也证实，刺激敲除了IK-Ach的老鼠的M体并不能诱导心房颤动。
预防以及逆转心房电重构的相关药物治疗展望
心房电重构与离子通道功能直接相关，而钙超载又是其核心机制。应用药物干预心房电重构的相关环节有可能成为临床上治疗心房颤动的新切入点。
钙离子通道阻滞剂
维拉帕米是常用的钙离子通道阻滞剂。Kinebuchi等在动物试验种观察到维拉帕米能够显著延缓快速心房起搏诱导的心房电重构。DeSimone等的研究发现，维拉帕米能够显著减轻心房颤动患者的心房电重构，逆转心房有效不应期的缩短。维拉帕米的作用机制在于通过阻断了ICa-L减轻了细胞钙超载，从而逆转心房电重构。
钾离子通道阻滞剂
苄普地尔（Bepridil）是一种具有Iks通道阻滞作用的多离子通道阻滞剂，对超快延迟钾整流（IKur）、快速钠离子、L型钙离子和T型钙离子通道均有一定阻滞作用。苄普地尔因其能够终止难治的持续性心房颤动而备受关注。Bepridil可以通过阻断超快延迟钾整流直接抑制心房电重构时APD的缩短，也可通过对ICa-L和ICa-T的阻滞，进而减轻钙超载，间接达道对心房电重构的抑制作用。
SatoD等研究发现，在狗的快速心房起搏模型中Bepridil能够减轻AERP的缩短，而对房内传导速度无影响；而且Bepridil还有可能对心房电重构有逆转作用，因为在心房快速起搏的亚急性期AERP渐呈恢复趋势，这可能是临床上该药用以治疗心房颤动的作用机制之一。
尼非卡兰（Nifekalant）属于新型选择性阻断快迟钾整流的Ⅲ类抗心律失常药，它通过阻断快迟钾整流而延长ERP。Kofune等对慢性心房颤动患者行电生理检查发现，Nifekalant可以显著延长右心房单向APD和ERP。
Tang等进一步研究了在狗的快速心房起搏模型中Nifekalant对心房电重构的影响，发现Nifekalant能够延长ERP，逆转快速心房起搏诱导的心房电重构，同时该药并不影响心房传导，能够有效的减少心房颤动的发生
选择性IKur阻断剂NIP-142、RSD1235和AVE0118。治疗心房颤动的理想药物应能延长心房ERP而不影响心室，超快延迟钾整流是只存在于心房肌细胞的复极化钾离子流，所以是理想的药物干预位点。其中AVE0118对Ito也有阻滞作用，目前对其研究最为广泛。基于动物试验的研究发现AVE0118增加电重塑心房的不应性，延长心房波长而转复持续性心房颤动为窦律，且不改变心房内传导速度或延长QT间期，无致室性心律失常作用。
最近一项基于对山羊心房颤动模型研究发现，AVE0118能够完全恢复心房颤动复律后的心房收缩功能。Schotten等的研究也证实，AVE0118能够增加心房颤动患者的心房收缩功能，但该类药物用于心房颤动的具体临床疗效尚未确定。
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