小儿巨脑畸形综合征病因未明。可能为胎儿在子宫内所受病理因素影响，或下丘脑-垂体轴功能受损害所致。有人认为本病征有家族性，属显性遗传性疾病。男性发病率高于女性(4∶1或3∶1)，故通常被考虑为X性连锁遗传。
