曾有假设认为本贫血是有功能的造血组织数量减少的结果。与基本疾病有关的代谢缺陷，以及某些病例中出现的吞噬红细胞作用等其他因素亦曾考虑与发病有关，然而从未被证实。
最常见的原因就是癌肿从原发部位向骨髓转移（较常见的原发部位是乳腺，前列腺，较少的是肾，肺，肾上腺或甲状腺）。骨髓增生性疾病（如晚期真红，慢粒白血病，骨髓纤维化）亦可见骨髓痨性贫血。在所有这些病例中都可见到骨髓纤维化，然而真正的骨髓纤维化是在干细胞缺陷时纤维对其他髓内造血损伤的反应。在儿童，引起本病的一种罕见原因为Albers-Schnberg病。
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