运动神经元病根据发病缓慢隐袭，逐渐进展加重，具有双侧基本对称的上或下、或上下运动神经元混合损害症状，而无客观感觉障碍等临床特征，并排除了有关疾病后，一般诊断并不困难，但还应与下列疾病相鉴别：
1、脊髓肌萎缩症
是一种神经系统常染色体隐性遗传病，主要的致病基因已被克隆，命名为运动神经元维存(survival motor neuron，SMN)基因。病变选择性累及下运动神经元，以脊髓前角细胞为主，易误诊进行性脊肌萎缩症。但SMA肌无力和肌萎缩从四肢近端开始。根据起病年龄又可分为婴儿型、慢性儿童型、青少年型和成年型，除婴儿型进展较快外，青少年型和成年型进展缓慢，可存活20年以上。
2、脊髓型颈椎病
是由于颈椎骨质增生和椎间盘退行性病变导致脊髓压迫性损伤。发病年龄与MND相似，病程也呈慢性进行性，症状体征相近，两者的鉴别有时较为困难。但颈椎病肌萎缩局限于上肢，常伴有感觉减退，可有括约肌功能障碍，肌束震颤少见，一般无脑干症状。仔细分析症状体征、MRI显示的脊髓受累的压迫程度和电生理表现以及相互的关系鉴别不难。ALS胸锁乳突肌肌电图阳性率可达94％，而颈椎病几乎为零。
3、多灶性运动神经病
本病症状体征主要为不对称性的单侧上肢为主的下运动神经元病损的症状和体征，电生理特征表现为多灶性运动传导阻滞，更特征的MMN对环磷酰胺或静脉大剂量免疫球蛋白治疗有效。22％～84％的MMN患者可发现抗GM1神经节苷脂抗体。MMN与进行性脊肌萎缩发病机制和预后不同，鉴别诊断非常重要，节段运动神经传导测定(inching技术)是最重要的鉴别手段。
4、脊髓空洞症
可有双手小肌肉萎缩、肌束震颤、锥体束征和延髓麻痹，但临床进展极慢。常合并其他畸形，有节段性分离性痛温觉缺失，MRI可见空洞形成。
5、良性肌束震颤
正常人有时可见广泛粗大的肌束震颤，无肌无力和肌萎缩，肌电图正常。
6、单肢肌萎缩
称作平山(Hirayama)病，患者多为男性，20岁左右发病，表现为单侧或双侧上肢的上臂和手的肌萎缩，系神经源性，不伴有锥体束征。肌萎缩进展缓慢，呈一良性过程，1～2年后自发停止。颈椎MRI显示脊髓受压，建议可用颈托及适当注意颈部活动有望改善症状。
