以顽固性低血钾为首发表现的异位ACTH综合征2例并文献复习

以顽固性低血钾为首发表现的异位ACTH综合征2例并文献复习首席医学网2009年01月26日16:16:33Monday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班重症与血流动力学大会血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿第六届世界中医药大会2009世界高血压大会第四届中国国际白血病急危重病护理交流会IOF亚洲骨质疏松班2009年中国药学大会医学影像学术交流会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：闫朝丽，李珍珍作者单位：呼和浩特，内蒙古医学院附属医院内分泌科

【关键词】异位ACTH综合征；低钾血症；诊断；治疗

例1.男，56岁。因间断全身乏力4年余，全身水肿15d于2007年1月8日入院。患者于4年前间断出现全身乏力，偶有“发作性软瘫”，补钾后好转。于15d前出现眼睑、颜面部水肿，渐延及全身，全身乏力渐加重，伴胸闷、咳嗽、咯白痰，体质量略有下降。查血钾1.69mmol/L，以低血钾、水肿原因待查收入院。既往头痛、头晕1～2年，未测血压。入院查体：BP180/110mmHg（1mmHg=0.133kPa），皮肤散在瘀斑，无紫纹及痤疮，四肢相对削瘦，面色发红，眼睑水肿，面较圆，无水牛背，无颈前脂肪垫。双肺呼吸音粗，右下肺闻及少许干口罗音，心（）。胫前轻度凹陷性水肿。实验室检查：血WBC10.63×109/L，N0.85,血清钾1.69～3.96mmol/L（每日补钾3～9g），24h尿钾102.2～168.0mmol,CO2CP30.3～56.2mmol/L（正常23～30mmol/L）；OGTT试验示空腹血糖6.67mmol/L、餐后2h血糖16.25mmol/L（正常7.8mmol/L）。血管紧张素II、醛固酮正常。血浆ACTH856.0pg/ml（正常0～46pg/ml），血皮质醇（COR）明显升高,上午8∶00COR＞1379.5nmol/L（正常138～690nmol/L）,小剂量（1.5mg）地塞米松抑制试验COR不被抑制（＞1379.5nmol/L），大剂量（8mg）地塞米松抑制试验COR不被抑制。ECG示：V1～6导联T波低平，QT间期0.46s（正常0.32～0.44s）,有U波。心脏彩色超声示左房室稍大。垂体MRI动态增强未见病灶；腹部CT示：双侧肾上腺增生（见图1）。X线胸透示双肺纹理增强，右肺门影明显增大。入院后因CT示肾上腺增生，合并高血压及低血钾，无典型Cushing综合征（CS）外貌，考虑特发性醛固酮增多症，给予补钾、螺内酯口服（20～60mg，每日2～3次）、硝苯地平缓释片口服（20mg，每日2次）等处理，血钾上升至2.83mmol/L,血压控制在140～160/90～100mmHg；后因OGTT试验提示糖尿病，血钾上升不明显，行小、大剂量地塞米松抑制试验均不受抑制，垂体MRI未发现病灶，考虑异位ACTH综合征（EAS）可能。追问患者有痰中带血病史，故查肺CT：右肺下叶中央型肺癌并右肺门及纵膈淋巴结转移及阻塞性肺炎（见图2）。故诊断明确：库欣综合征，异位ACTH综合征，右肺中央型肺癌，肺部感染，低钾血症，继发性糖尿病，继发性高血压。请呼吸内科预行支气管镜检查，但家属拒绝，自动出院。随访3个月患者因肺癌脑转移死亡。

例2.女，67岁。因口干、多饮20余d，乏力伴颜面部水肿2周于2007年4月24日入院。患者于20余d前无明显诱因出现口干、多饮，每日饮水约4000ml，于外院测血清钾为2.8mmol/L，2周前出现乏力伴颜面部水肿，尿蛋白（+），考虑为糖尿病、高血压肾病，治疗效果不佳，收入院。体质量渐增加。既往高血压史5年，间断口服利尿剂。查体：BP150～170/70～80mmHg，向心性肥胖，多血质外貌，无瘀斑及紫纹，双眼睑水肿，满月脸、水牛背，颈前脂肪垫（+），双肺、心（）,双下肢轻度水肿。实验室检查:血清钾2.06～2.95mmol/L（每日补钾3～8g）,血清肿瘤抗原指标：CA12561.82U/ml（0～35U/ml）,CA199217.30U/ml（0～37U/ml），CO2CP42.9mmol/L。OGTT试验：空腹血糖7.93mmol/L、餐后2h血糖17.49mmol/L。ALT114.2U/L、AST78.4U/L、GGT321.9U/L（正常0～50U/L）；血浆ACTH120.0～152.0pg/ml；COR明显升高且昼夜节律消失（8∶00为1603.0nmol/L,16∶00为1692.0nmol/L,24∶00为1658.0nmol/L）；小剂量、大剂量地塞米松抑制试验均不抑制。肾上腺CT示肾上腺局部饱满（见图3）。垂体MRI未见异常。胸部及腹部CT示：（1）双肺未见异常；（2）肝转移瘤（见图4）。入院时门诊考虑高血压肾病，药源性低血钾。因患者典型CS外貌，经系列检查，诊断明确：库欣综合征，异位ACTH综合征，肝转移瘤，低钾血症，继发性糖尿病，继发性高血压可能性大。入院后给予补钾、螺内酯、硝苯地平缓释片口服、保肝等处理，血钾上升至2.95mmol/L,血压控制在130～150/66～80mmHg，全身乏力、水肿减轻，肝功能好转。患者拒绝行进一步检查，主动出院。随访1年，患者病情渐加重，间断补钾治疗中。

异位ACTH综合征（EAS）是Cushing综合征（CS）的一种特殊类型，由于垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，刺激肾上腺皮质分泌过量的皮质类固醇激素导致的临床综合征。

EAS约占CS的9%～18%,发病率报道不一,常见病因为肺癌（约占50%），其次为胸腺瘤、胰岛肿瘤、支气管类癌，还有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤等。其细胞类型主要是胺前体摄取和脱羧（APUD）细胞，但也有非APUD细胞（如腺癌、鳞癌）等。目前胸腺类癌、支气管类癌导致EAS报道有增多的趋势［1～3］，EAS中胸腺类癌所占比例仅次于支气管类癌。

在以住的报道中，EAS大多数患者有高血压、低血钾及其肌肉乏力等症状［4～6］，可有向心性肥胖、紫纹、多血质等，亦有报道无高血压的EAS患者［3］。陆召麟等［6］报道EAS中以低血钾碱中毒、水肿、皮肤黏膜色素沉着和肌萎缩表现突出，低血钾碱中毒发生率为85%，非异位CS发生率为10%。其原因与EAS中11去氧皮质酮的分泌量增多或肾脏11羟β脱氢酶活性下降使皮质醇及皮质酮灭活减少等因素有关。EAS临床上可分为2型。I型以小细胞肺癌为代表，其恶性程度高、病程短,患者无典型的CS表现,有消瘦等恶病质表现，水肿、高血压、低血钾性碱中毒、色素沉着明显。而类癌及低度恶性肿瘤引起的II型EAS患者中则出现满月脸、水牛背等典型的CS表现,在临床上难与垂体ACTH瘤相鉴别。根据临床表现本组例1患者属于I型、例2患者属于II型的可能性大。

CS的定性诊断依据为临床表现、血皮质醇明显升高、昼夜节律消失、ACTH升高或降低和小剂量地塞米松抑制试验不受抑制。大剂量地塞米松抑制试验不受抑制，表明病灶在肾上腺或异位。本组患者肾上腺CT显示肾上腺增生，垂体未找到病灶，因此考虑异位，胸腹部CT找到肿瘤部位（例1为肺癌；例2为肝转移瘤，原发病灶不明）。

本组2例病例ACTH均增高，例2增高不明显，为152.0pg/ml（正常0～46pg/mL）），在以往病例中由于部分EAS患者的血浆ACTH水平并不明显升高而使鉴别诊断变得复杂［7］。EAS通常不被大剂量地塞米松抑制试验抑制,然而亦有不超过3%的EAS患者（主要为支气管及胸腺类癌）可被抑制。可能与这些患者每天ACTH分泌量不同或存在周期性分泌有关。

目前一部分EAS的肿瘤定位不能明确。常规的CT或MRI可以发现明确的肿瘤,而对于常规方法未明确病因者，可行标准的小剂量奥曲肽显像及PETCT显像，但其敏感性也不是很高。Pacak等［8］发现,CT、MRI、奥曲肽显像与PET对EAS定位诊断的敏感性分别为53%、37%、47%与35%。当上述方法仍未成功找到病灶时，双侧岩下窦取血与CRH刺激试验联合可鉴别CS及异位肿瘤［9］。随着诊断技术的完善及观察时间的延长，以前找不到病灶的所谓“隐性”CS逐渐找到了病灶，因此隐性CS这个概念重新定义为显性或半隐性CS［10］。

引起EAS的肿瘤如能早期发现并行根治性切除，一般预后较好。如已有转移,可行放疗或化疗以期降低血ACTH和皮质醇而改善症状,但绝大多数患者确诊时已失去手术机会,预后较差。临床上不能及时找到异位肿瘤的部分患者,可考虑依次行左、右侧肾上腺次切除。有作者报道32例EAS中仅10例（31%）找到异位肿瘤行肿瘤完整切除，对未找到肿瘤的患者行肾上腺切除是治疗EAS的有效手段［5］。国外对隐性EAS患者实施双侧肾上腺腹腔镜下切除术［11］。经过适当的处理，有报道EAS的5年生存率可达51%［12］。因此临床遇到顽固性低血钾、水肿的患者应该开阔思路,不能仅考虑原发生醛固酮增多症,还应仔细排除Cushing综合征尤其是异位ACTH综合征的可能,行相关检查尽早确诊。

【参考文献】1吕朝晖,陆菊明,金文胜,等.异位ACTH综合征和库欣病伴低血钾临床特点的比较［J］.中华内分泌代谢杂志,2004,20（5）:438440.2GarciaPuenteI,SanchezMoroV,dePablosVelascoP.“Occult”ectopicACTHsecretionsyndrome:acasereport［J］.AnMedInterna（Spanish）,2000,17:595596.3董书慧,李延兵,廖志红,等.异位ACTH综合征临床分析［J］.现代医学,2003，31（5）:307308.4毕宇芳,宁光,陈宇红,等.17例异位ACTH综合征的前瞻性研究［J］.上海交通大学学报（医学版）,2006,26（1）：4346.5严维刚,李汉忠,夏溟,等.异位ACTH综合征32例诊断和疗效观察［J］.中华外科杂志,2004,42（10）:583596.6陆召麟,郭爱丽,张洁萍,等.20例异位ACTH综合征的诊断和治疗［J］.中华内分泌代谢杂志,1999,15（6）:331333.7IlliasI,TorpyDJ,PacakK,etal.Cushing’syndromeduetoectopiccorticotrophinsecretion:twentyyears’experienceatthenationalinstitutesofhealth［J］.JClinEndocrinolMetab,2005,90（8）:49554962.8PacakK,IliasI,ChenCC,etal.Theroleof［18F］fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyand［111In］diethylenetriaminepentaacetateDPhepentetreotidescintigraphyinthelocalizationofectopicadrenocorticotropinsecretingtumorscausingCushing'ssyndrome［J］.JClinEndocrinolMetab,2004,89（5）:22142221.9UtzA,BillerBM.TheroleofbilateralinferiorpetrosalsinussamplinginthediagnosisofCushing'ssyndrome［J］.ArqBrasEndocrinolMetabol,2007,51（8）:13291538.10IsidoriAM,LenziA.EctopicACTHsyndrome［J］.ArqBrasEndocrinolMetabol,2007,51（8）:12171225.11SalamehJR,BormanKR,VarkarakisGM.LaparoscopicbilateraladrenalectomyforoccultectopicACTHsyndrome［J］.LaparoendoscAdvSurgTechA,2008,18（1）:5255.12PorterfieldJR,ThompsonGB,YoungWF,etal.SurgeryforCushing'ssyndrome:anhistoricalreviewandrecenttenyearexperience［J］.WorldJSurg,2008,32（5）:659677.

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