先天性肾上腺皮质增生症

肾上腺先夫性皮质增生症，主要是因肾上腺皮质中某些激素合成酶先天性缺陷所导致的疾病，皮质中各种激素的合成可以进行到一定程度，但至酶缺陷的环节功能阻断，不能正常前进，于是环节后应合成的激素匮缺而环节前所合成的激素积聚，实际上先天性肾上腺皮质增生症可涉及5种酶缺陷，但是疾病的发生率则各不相同。简述如下。

一，2一羟化酶缺陷

1．发生率。这是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种类型。据国外某些统计占总患者中90％一95％。故也有称这类病症为典型肾上腺皮质增生症。几年来已有数起这方面的调查报道，在阿拉斯加爱斯基摩人中的发生率为1：700，不同族的白种人中发生率为1。5000至1：15000。中国尚未见此类大规模普查报道。实际上，如将轻度缺陷和不典型病例合计在内的发病率，必远不止上述数值。

2．临床表现：21一化酶的缺陷如果比较轻，则皮质醇的水平虽低仍可能不产生明显症状。但是2-羟化酶作用环节前已合成的黄体酮和170c一羟孕酮即有积聚，且不断衍化为雄激素，过量的雄激素运行循环中导致女婴男性化和男孩的早发育。

女性胎儿在46，xx染色休构成情况下，卵巢和内生殖器形成正常，但肾上腺源的过量-雄激素作用抑制其正常发育，而且使外生殖器官男性化。阴蒂增生长大，生殖泌尿道可能融合成泌尿生殖窦或形成尿道下裂，小阴唇下段会合如阴囊（但内无睾丸），临床体检时如见新生儿呈尿道下裂或假性阴囊，应疑及此病，需作进一步检查明确诊断。过高的雄激素抑制垂体的促性腺素分泌，少女的卵巢和生殖器不发育造成原发闭经，但雄激素可直接作用于长骨使其提早生长，少女较同龄儿高大，但是雄激素的持续作用也使长骨骨骺提前接合，最后导致患者成人时较一般妇女矮而壮实。

男性胎儿的生殖器官形态无变异，但幼时在雄激素的作用下性器官提前发育，体魄生长也如女孩提早生长，高于同龄儿，但最终矮于一般成人。在雄激素对垂体的促性腺素分泌抑制下，睾丸功能低落，生精功能也受抑制。

21-羟化酶的缺陷既影响皮质酮的合成，也影响醛固酮的合成。醛固酮缺少可降低肾小管回收钠离子的功能而导致血钠低落、血钾升高的症候。如果缺陷程度严重，新生儿即可有呕吐、脱水、休克，甚至2周内死亡，称“失盐性肾上腺皮质增生症”。

除上述较典型的病症外，有些患者早期可能无异常表现，而是在儿童的生长发育中或达青春期时，女孩骤然男性化，男孩则性发育加速并过度。这种病有时被称为获得性或继发性肾上腺皮质增生症，也有称为迟发性肾上腺皮质增生症。另外，还有患者并不表现临床症候，只是作为某一典型病人的家属而接受普查时，才发现他也具同样的代谢异常，有时又称这类患者为非典型肾上腺皮质增生症。有轻微皮质醇不足而卵泡发育，但呈多囊性变。

3．实验室诊断

（1）血激素测定：①皮质激素：测定值可能呈正常的低值或更低；②17a一羟孕酮（为21-羟化酶作用环节前积聚物质）：显著升高，甚至可达正常值的数百倍，③醛固酮：此激素改变后有时难以测定，则可借助于肾素值；④肾素；醛固酮值低落时，肾素水平即增高。肾素／醛固酮的比值也升高。

（2）血钠减少，血钾升高。

（3）尿激素测定。17一羟类固醇低落，反映皮质醇水平低。17一酮类固醇升高，反映雄激素合成过多，代谢产物也增多。孕三醇高水平，为17a一羟孕酮的代谢产物。

4．遗传因子；调节基因位于第6号染色体的短臂，接近人相容性抗原（1ILA）的位置。先天性21一羟化酶缺陷为一种常染色体的单基因隐性遗传病。患者的HLA型与其家族成员的HLA型一致。因此常利用HLA型检测以识别同种病因携带者以及无明显临床表现者。

5．产前诊断。当怀疑某孕妇的胎儿患2卜羟化酶缺陷症时，及早进行检验明确诊断很重要，胎儿的外生殖器于10周已开始分化，如她患2卜羟化酶缺陷症，则高雄激素环境可导致其发育异常。10周前可经子宫颈取绒毛活检，进行DNA杂交等试验可以确诊。于妊娠16周后经腹壁抽羊水，可测定其17一羟孕酮值，羊水中细胞可检测其HLA分型，联合检测也可获准确的诊断，但是此时女性胎儿的外生殖器官已经显示一定程度男性化变形了。（生殖就医指南网w　ww.９１zn.cn中华输卵管专业网www.８５５５２２２.com你最需要的时候你最知心的朋友！你可通过在线咨询留言板和河南省商丘市民权中医不孕中心的专业医生联系，我们会依据你的具体病情给你提供义务的专业性的个性化的医疗建议和指导）如在胎儿10周时给孕妇应用适量皮质醇制剂，此激素可能透过胎盘抑制胎儿垂体的ACTH分泌，而防止或减轻胎儿的异常发育。但是，未经确诊即常规给这类孕妇应用皮质醇不恰当。因为即使父母双方均为杂合子，胎儿又为女性，患病的可能仅为1／8，则将有7名胎儿不必要地接受了皮质醇。

二、lI一羟化龋缺陷

先天性肾上腺皮质激素的合成酶系统缺陷，除21一羟化酶以外的其他4种酶缺乏所引起的病症发病率总和不满10％。

11一羟化酶使11一脱氧皮质酮转化为皮质酮，并使11一脱氧皮质醇转化为皮质醇。患此病时，皮质醇不足对．ACTH的反馈抑制减弱，．ACTH的继续增加导致脱氧皮质醇的严重积聚，同时21-羟化酶作用前的黄体酮和17a一羟孕酮也过多积聚，这些物质不断转化为雄激素，雄激素水平的持续升高使女性型外阴男性化变。另外，脱氧皮质酮不能转化为皮质酮也就不能进一步转化为醛固酮。但是，脱氧皮质酮本身也具类似醛固酮的钠、钾代谢调节作用。因此，当它积聚过多时也引起血内高钠低钾和高血压症候，而此种高血压症多在儿童期即开始表现，病情严重时可影响中枢神经系统，甚至导致死亡。

11一羟化酶缺陷也是一种隐性遗传性疾患，它的调节基因位于第8对染色体的长臂上，不与HI―A联系，故与2卜羟化酶缺陷不同。

1．诊断t除临床症候外，实验室测定显示。①尿液：脱氧皮质酮和脱氧皮质醇的四氢代谢产物（如3a一羟基、5p一氢的四氢皮质醇等为主的代谢物）值升高I如作ACTH刺激测验，则测定值更高，数百倍于正常值，尿17酮类固醇值明显升高。②血醛固酮和肾素水平呈低水平。③血钠可正常，血钾可能正常或降低。④血雄激素如雄烯二酮、睾酮水平升高。

2．治疗l一般给予皮质醇制剂治疗，以抑制过高的ACTH分泌和过多脱氧皮质酮积聚。治疗时需注意剂量，尤其对幼童不可过度，以防出现醛固酮功能不足。

三，3β一羟类固醇脱氢酶缺陷

此酶缺陷极少见。患者因酶缺陷致黄体酮、17a一羟孕酮、雄烯二酮和睾酮的合成和代谢受阻。17一羟孕烯醇酮和脱氢表雄酮积聚，由于脱氢表雄酮为较弱的雄激素，故女性患者的男性化程度轻。但是男性患者则因雄激素功能不足，致性发育欠缺，甚至形成尿道下裂。根据酶缺陷的程度也可表现其他激素合成欠缺的症候，如皮质醇、皮质酮、醛固酮的不足等。

治疗。给予皮质醇制剂以抑制ACTH的过度分泌，减轻雄激素的积聚和影响，同时根据病情严重程度，对其他激素的不足予以补充。

此症的基因尚未获得定位，但已确认与HLA无关联。

四、17a一羟化酶缺陷

此症的发生率更低，病情更属罕见，它的缺陷妨碍孕烯醇酮转化为17a一羟孕烯醇酮，黄体酮转化为17a一羟孕酮，于是雌、孕激素和皮质醇均难以合成，患者性发育均受阻，女性呈原发性闭经。但是，此酶的缺陷并不阻碍黄体酮转换成皮质酮和醛固酮，后两者积聚过多时可引起血压升高和低钾，病情严重者可危及生命。

治疗。此症也以皮质醇制剂的补充为治疗方法，以抑制ACTH过量分泌。此酶的调节基因位于第10对染色体。

五、胆固醇裂解酶缺陷

此酶缺陷将致卵巢和肾上腺皮质的全部类固醇激素合成受阻，胎儿无性发育，新生儿则多于婴幼期因肾上腺皮质功能缺乏而死亡。

此酶的调节基因位于第15对染色体。

总之，以上情况反映先天性肾上腺皮质增生症及其激素的合成酶缺陷可引起月经不调、无排卵、停经、闭经、不孕及不同程度的男性化等症候，也可致多囊卵巢综合征样病情，应当注意鉴别。

21岁，原发性闭经，生殖器外貌发育异常，进行性加重，无法适应社会生活。体检：矮壮男性型体形。乳房平，腋毛、阴毛密，阴蒂长2．5cm，1．2cm直径，阴蒂下有小阴道口，深2cm。气腹造影示子宫卵巢存在，但为正常的1／3大小。腕骨骨骺已接合，血压正常。拟诊先天性肾上腺皮质增生症，可能为2卜羟化酶缺陷。但是不同单位进行染色体核型分析，意见分歧（46，XX246，xY?）。因为有睾丸组织位于腹腔内，易恶变，故行剖腹探查，术中发现完整但尚未发育的卵巢及子宫、输卵管，证实上述诊断。术后给予皮质醇治疗（强的松5mg，每日2次），3个月后出现月经，以后每月自潮。这反映强的松反馈抑制了ACTH的过高分泌。随之雄激素的水平降低，促性腺素（FSH与LH）的分泌功能恢复，卵巢及内生殖器开始发育，卵泡成熟排卵，子宫内膜增生，阴道组织吸收成腔而月经来潮。但是已增大的阴蒂不会消退。如不切除，除异观外无其他影响，但如作整形切除将减少性感。患者选择不手术。

婚后即受孕1+年足月分娩一男婴，产程中运用氢化可的松静脉滴注以保障孕妇的应激反应能力，阴道分娩与哺乳顺利，男婴生长似正常，2岁及4岁时对其进行遗传性检测证实无异常。

此病因系基因缺陷所致，而今尚未能作基因纠正性治疗，故用皮质醇的替代性治疗需终生维持。各人各时所需药量随病情而定，而且应注意每遇应激情况，暂时性调节用药剂量。如果女性呈尿道下裂，则当警惕反复发生泌尿道感染。也有某些患者生殖器发育不全，难以完全恢复正常功能，故幼小时及早发现并予以治疗，能使患者免受激素合成和代谢异常所弓I起后遗症的痛苦。此外，有时肾上腺皮质的某些酶缺陷症状轻微，表现可能不突出，需多警惕，防止忽视。

22岁，未婚，原发月经稀少，12岁初潮，3―4个月行经一次，每次2―3天。身高170cm，体重160斤。乳房稍隆，外阴正常。气腹造影示子宫形态正常，卵巢为子宫的1／4大小。中医调经治疗3年无效，常用己烯雌酚一黄体酮促撤药性出血。2小时GnRH兴奋试验示促性腺素分泌功能活跃，血睾酮3．75nmol／L。尿17羟一类固醇值14．071umol／24h（5．1mg／24h），17一酮类固醇值51．6581umol／24h（14．9mg／24h）。拟诊多囊卵巢综合征（PCOS）或先天性肾上腺皮质增生症，意见未统一，按PCOS治疗，但方案多次变换无效。最后停用其他药物，采用强的松治疗，用药第2周期即排卵怀孕（此时患者已结婚）。随访至妊娠3+月，胎心正常。