先天性肾上腺皮质增生症致女性性分化异常8例分析

作者：徐丹怡沈建国童钟杭

【关键词】先天性肾上腺皮质增生症女性性分化异常

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组常染色体隐性遗传病，临床少见，是由于某些合成肾上腺皮质类固醇激素所需酶的先天性缺乏，导致类固醇激素分泌异常，且因继发性促肾上腺皮质激素分泌过多而致肾上腺皮质增生。CAH的某些类型可引起性分化异常，如假两性畸形、第二性征缺如、原发性闭经等，是性分化异常的重要病因之一。现报道本院1997年1月至2006年12月收治的CAH患者8例，并以此对CAH中不同类型女性性分化异常的诊断和治疗进行讨论。

1.1一般资料8例CAH患者外周血核型均为46，XX，包括2例17α-羟化酶缺乏和6例21-羟化酶缺乏。2例17α-羟化酶缺乏患者就诊年龄为38岁和34岁，社会性别为女性。21-羟化酶缺乏患者中有3例社会性别为男性，就诊年龄14～15岁，其余患者核型与社会性别一致，1例患者出生时即发现有外阴部异常，8岁时就诊，另2例患者就诊年龄为25岁和21岁。8例患者平均年龄21.5岁；身高144～162cm（平均153cm）；1例离婚，1例未婚但有性行为；1例父母为近亲结婚。8例均未生育。

1.2临床表现2例17α一羟化酶缺乏患者因第二性征缺如、原发性闭经就诊，患者进入青春期后无月经来潮，双乳似男性，无腋毛及阴毛生长，外阴呈幼稚型，阴道畅，双侧腹股沟未及包块。同时伴有高血压、低血钾，血压最高达190/110mmHg，血钾1.4～2.5mmol/L，有四肢麻木、乏力等症状，其中1例伴有皮肤色素沉着。2例21-羟化酶缺乏患者因原发性闭经或喉结增大、嗓音增粗就诊，可见双乳未发育，皮肤毛孔粗大，体毛增多，外阴阴毛浓密，呈菱形分布，阴蒂肥大，长约3～5cm，阴道通畅。1例患者出生时即发现有外阴部异常，以女孩抚养，8岁时因阴毛浓密，阴蒂肥大而就诊，服用氢化可的松2年后出现乳房异常增大。另3例21-羟化酶缺乏患者社会性别为男性，核型为46，XX，因自幼尿道口异位，不能站立排尿或尿道口下移，阴囊空虚而就诊。患者声音粗，肌肉较发达，乳房未发育，两侧阴囊空虚，未触及睾丸，阴蒂类似阴茎，向腹侧弯曲，长3～5cm，尿道外口位于阴蒂根部，两侧大阴唇融合。

1.3辅助检查2例17α一羟化酶缺乏患者的辅助检查：皮质醇分泌减少，促肾上腺皮质激素分泌增多，雌、雄激素分泌减少，肾素、血管紧张素受抑制，低血钾，代谢性碱中毒，24h尿17-羟类固醇、17-酮类固醇降低或正常低值（见表1）。6例21-羟化酶缺乏患者实验室检查：促肾上腺皮质激素增多，血17-羟孕酮增高，24h尿17-羟类固醇、17-酮类固醇增高，血睾酮增高，血钾正常（见表2）。肾上腺B超示双侧肾上腺不同程度增生，1例11岁患者肾上腺CT检查示左侧肾上腺结节样增生伴腺瘤形成，大小约1.2cm×2cm。腹股沟B超未探及睾丸回声。妇科B超示未探及子宫及双附件；始基子宫，双附件显示不清；幼稚子宫或子宫偏小，卵巢内可见卵泡形成。

1.4诊断及治疗本文2例患者表现为第二性征缺如，原发性闭经，高血压，低血钾，外阴呈幼稚型，内生殖器发育不良，皮质醇减少，促肾上腺皮质激素增多，24h尿17-羟类固醇、17-酮类固醇降低或正常低值，染色体核型46，XX，诊断符合17α-羟化酶缺乏症。治疗上予以口服补充糖皮质激素同时辅以降压、补钾治疗，并适当补充雌激素。另6例患者表现为不同程度男性化，假两性畸形，不伴高血压、低血钾，促肾上腺皮质激素增多，血17-羟孕酮增高，血睾酮增高，染色体核型46，XX，诊断为21-羟化酶缺乏症，单纯男性化型。治疗上除了补充糖皮质激素外，尚可根据情况施行矫形手术。其中3例社会性别为男性，就诊年龄早（14～15岁），假两性畸形，外生殖器类似男性，考虑其发病在胎儿5个月以前，3例均行阴蒂切除术，尿道口移位，加阴唇皮瓣阴道成形术。而另3例患者社会性别女性，仅为单纯阴蒂肥大，尿道口、阴道口各自独立，1例患者经口服强的松、补充雌激素后，月经来潮。3例均拒绝行外阴矫形术。1例11岁患者合并左侧肾上腺腺瘤，泌尿外科会诊认为有手术指征，但之后失访。表12例17α一羟化酶缺乏的部分临床资料及辅助检查表26例21-羟化酶缺乏的部分临床资料及实验室检查注：ACTH（促肾上腺皮质激素）;F（皮质醇）;T（睾酮）;E2（雌二醇）;FSH（促卵泡激素）;LH（黄体生成素）;P（孕酮）;17α-OHP（17α-羟孕酮）;PRA（肾素活性）;AgⅡ（血管紧张素Ⅱ）;ALD（醛固酮）;24hr尿ALD（24h尿醛固酮）;24hr尿17-OHCS（24h尿17-羟类固醇）;24hr尿17-KS（24h尿17-酮类固醇）

性分化异常是由于各种原因（包括性染色体或常染色体基因突变）引起性别分化过程的异常而导致两性表现型性别与其染色体性别、性腺性别以及社会性别之间不一致，形成一系列症候群，严重影响患者身心健康。性分化异常按病因可分为性染色体异常、性腺发育异常、性激素与性功能异常。CAH作为性分化异常的常见病因之一归类于性激素异常，且不同类型的CAH在分子生物学及相应临床表现等方面亦各不相同。

CAH根据缺乏的酶不同分为六型，本文报道2例17α-羟化酶缺乏和4例21-羟化酶缺乏。17α-羟化酶缺乏致女性性分化异常的特点是性分化差，在女性表现为原发性闭经、第二性征缺如（如乳房不发育，阴毛和腋毛缺如）等。其发病机制为第10号染色体上的17α-羟化酶基因突变，导致17α-羟化酶缺乏，而此酶为性激素合成所必需，故性激素合成发生障碍，睾酮及雌二醇均减少，影响性腺分化。同时，17α-羟化酶缺乏引起11-去氧皮质酮、皮质酮生成增多，其潴钠排钾作用可引起低血钾、高血压、碱中毒。21-羟化酶缺乏使合成代谢停留在孕酮、17-羟孕酮水平，而转化为较多睾酮、雄烯二酮，高雄激素水平引起女性男性化表现，根据21-羟化酶部分缺乏或完全缺乏，临床分为单纯男性化型和失盐型。失盐型患者除具有男性化表现外，尚因醛固酮缺乏而出现失钠、失水、血钾升高、血压下降等症状。胎儿起病的女性患者常表现为假两性畸形，原发性闭经，第二性征不发育，声音低沉，喉结增大，肌肉毛发发达等。在胎儿5个月前发病者，外生殖器异常较明显，类似男性，阴蒂肥大如阴茎，阴道和尿道可在不同部位相通，阴道口与尿道口可同一开口；而胎儿5个月后发病者，可仅有阴蒂肥大，阴道与尿道独立；成年起病者，常表现为女性男性化，包括性心理及性生理均转变为男性。以上两型均为合成肾上腺皮质类固醇激素所需酶的缺乏，但由于酶的作用环节不同，引起性激素水平改变不同，性分化异常表现截然不同。