爱诺华的作用机制及其在肾脏病中的应用

临床医学
爱诺华的作用机制及其在肾脏病中的应用

作者:佚名来源:本站原创点击数:更新时间:2008年08月24日

来氟米特（1eflunomide）商品名爱诺华（Arava），属嗯唑类化合物，是一种新型的、具有抗病毒作用的小分子量免疫抑制剂，是第一个被美国FDA批准的，能改变类风湿关节炎（RA）病程及减轻骨质破坏的药物，目前在国内外正逐步应用于移植和肾脏病领域。

1作用机理来氟米特是嘧啶从头合成途径的选择性抑制剂，其活性代谢物A771726（即M1）在较低治疗浓度下能可逆性抑制嘧啶从头合成途径的限速酶――二氢乳酸脱氢酶（DHODH），使得淋巴细胞不能合成足够量的嘧啶来满足DNA合成的需要。在治疗活动性RA的临床试验中，它改善了各项评价指标且安全性良好。来氟米特能够抑制体内T淋巴细胞和B淋巴细胞的反应，无论有无嘧啶存在时均能减少非受体型酪氨酸蛋白激酶（JAK3）及信号转导子和转录激活子（STAT6）的酪氨酸磷酸化。来氟米特作为一种酪氨酸激酶的抑制剂，能阻断循环抗宿主免疫球蛋白（IgG）的产生。来氟米特作为一种新型免疫抑制剂和抗炎药，多用于多种自身免疫性疾病和抗移植排异的治疗。它可阻断人类T细胞株（Jurkat）肿瘤坏死因子（TNF）介导的核转录因子（NF―KB）的活化，这种作用仅呈时间和剂量依赖性，在5一10txmol／L浓度时抑制作用最大。而且这种抑制作用不仅限于TNF诱导的激活，因为来氟米特也能抑制其他致炎因子引起的NF―KB活化，所以它是一种有效的多种炎症刺激诱导的NF―KB激活抑制剂。这为其抗炎及免疫抑制作用提供了分子学基础。来氟米特可以干扰病毒颗粒的组装，具有新型抗病毒机制，并可同时解决因免疫受抑制所致主要并发症（巨细胞病毒感染）的问题，并可通过同样机制发挥对单纯免疫病毒一1的抑制作用，提示其可能有更广的抗病毒谱I。值得注意的是，来氟米特对人类免疫缺陷病毒（HIV）复制的抑制作用为75％，与羟基脲相似，并有相加作用；而加入尿嘧啶能部分恢复HIV的复制，说明低浓度的来氟米特主要通过抑制DHODH而发挥作用，而高浓度还有其他机制参与，抗HIV活性及临床特性使其成为非常有吸引力的候选药物。

2药代动力学特点来氟米特口服易吸收，生物利用度为80％，饮食对其血药浓度影响较小，口服后在体内产生活性产物M发挥主要作用。其血浆浓度非常低，血浆半衰期（t．）为30d。在临床应用中，使用3d负荷剂量（100mg／d）可以快速达到稳态血药浓度。M主要分布于肝、肾、皮肤组织，脑组织分布少，与血浆蛋白结合率为99．3％。肝细胞质和细胞微粒体是药物代谢部位。活性代谢物M进一步代谢后从肾脏及胆汁排泄，43％从尿中排泄，48％从粪便中排泄，活性炭和消胆胺可以促进药物代谢，使体内M，的t从大于1周降至约。

3临床应用3．1防治移植排斥反应Williams等对53例接受来氟米特治疗的肝、肾移植患者进行了回顾性分析。其中37例患者服用来氟米特超过60d，主要毒性反应在肾移植患者是贫血，在肝移植患者是肝酶升高；同等VI服剂量下，血肌酐<265、5txmol／L的肝移植患者耐受性好，当血药浓度<80g／mL时副作用发生率小于15％，而血肌酐浓度>265．5txmol／L的患者通常需要将血药浓度降到60~g／mL以下。在用药时间达到或超过200d的18例移植患者中，有12例的环孢素或他克莫司剂量平均减少了38、5％，还有1例患者停用，这13例患者的强的松使用剂量平均减少了25％，没有迹象表明他们出现了急性排异反应。因此来氟米特对肝肾移植患者有明确的免疫抑制作用，可以安全地连续使用300d以上，在血清药物活性浓度>50~g／mL时可以减少钙调磷酸酶抑制剂和强的松的用量。由于其活性代谢产物的体内半衰期在本组患者中存在较大的个体差异（>300％）。因此在评价药效时应检测血药浓度。

3．2治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎中全身性红斑狼疮（SLE）是主要死亡原因之一，根据患者病情轻重和体重的差异给予来氟米特，疗效明显，初始剂量0．2―1．2mg／（kg・d），共用3―7d，然后减量至0．6―0．8mg／（kg・d），共用7d左右，或直接减至维持量20mg／d，31例患者中Ⅱ型6例，Ⅲ型2例，Ⅳ型7例，V型5例，Ⅵ型1例，结果2例退出治疗，1例死于心力衰竭，1例失访，现随访27例。治疗达3个月的12例患者于2个月时24h蛋白尿明显减少（P<0．05），用药3个月后有明显统计学意义（P<0．01）；血浆蛋白逐渐恢复正常，3个月时差异有显著性（P<0．05）；抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）于治疗后1个月明显下降；抗核抗体（ANA）于1个月时4例转阴（ANA在1：20以下），2个月有6例转阴；补体c3于2个月时升至正常（P<0．05），3个月时差异有非常显著性（P<0．01）。对于难治性重症红斑狼疮（LE）和狼疮性肾炎（LN）患者使用来氟米特的剂量宜大。如曾给予1例患者（肾组织病理为LN，Vd型）从50mg／d开始治疗共8d，患者不但耐受且一般状态好转，中间曾一度减量至20mg／d，但患者自诉40mg／d用量时感觉更好，故用量增至40mg／d，5个月浮肿消失，尿蛋白降至++，血浆蛋白也升高至正常，肾功能好转至正常，无任何不良反应。

3．3治疗难治性肾病综合征（RNS）RNS是肾脏病中一个棘手问题。对27例RNS患者采用来氟米特联合中等剂量激素治疗，初步结果显示安全有效。患者均予口服来氟米特50mg／d，共3d，继以20mg／d维持，同时VI服强的松30～40mg／d，观察时间8周，期间停用其他免疫抑制剂和细胞毒药物。用药后平均显效时间为3―5周，至第8周尿蛋白完全缓解8例（29．63％）。显著缓解8例（29．63％），部分缓解5例（18．52％），无效6例（22．22％），总有效率77．78％。其中6例狼疮性肾炎患者中3例重复肾活检，结果显示2例由Ⅳ型转化为Ⅲ型，另1例Ⅲ型狼疮新月体数目减少；3例肾组织中免疫球蛋白和免疫复合物沉积均有所减少，同时活动性病变减轻。27例患者中无一例肾功能损害加重。3例谷丙转氨酶（ALT）轻度升高，6例出现轻度腹泻、乏力，均自行消失，所有患者均未停药。

4不良反应及注意事项来氟米特最常见的不良反应有腹泻、瘙痒、脱发、皮疹等，以及可逆性肝酶活性升高和一过性白细胞下降等。对免疫缺陷状态（如AIDS）未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的患者应慎用，对白细胞减少症、中性粒细胞减少症、肝肾功能严重损害者应禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用。5小结来氟米特是一种化学结构独特、作用机制新颖的新型免疫抑制剂，对多种自身免疫性疾病和免疫介导性疾病有确切的疗效和良好的安全性，在风湿病、肾脏病、皮肤病、器官移植以及艾滋病领域均有广阔的临床应用前景，尤其值得关注的是，来氟米特具有相对的安全性，可以应用于儿童.

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