概述
理想的免疫抑制剂仅选择性的抑制移植受体对供者抗原的异体反应。然而，迄今为止的所有免疫抑制药物，严格意义上讲，多是非选择性的，它们抑制所有抗原全部的T细胞和B细胞反应。由于这些作用，宿主对感染和肿瘤的抵抗力也随之下降。
大剂量免疫抑制剂的毒性作用是全身感染。宿主对细菌感染的抵抗力通过T细胞依赖B细胞产生抗体介导，对真菌和分支杆菌感的抵抗力通过T细胞产生的淋巴因子刺激，由单核/巨噬细胞为主要介导，通过T细胞抑制调节对病毒或原虫感染的抵抗力。免疫抑制常见的慢性免疫毒性是肿瘤的发生，尤其是淋巴瘤。肿瘤的出现方式和时间随免疫抑制治疗方案的不同而异。免疫抑制剂的最优化应用或理想应用方案，应使移植受者处于一种既抑制排斥反应又不导致感染易发的“免疫安全地带”。这是移植临床难度很高的一门技术。
（一）抗增殖药物
1.硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）硫唑嘌呤是一种抗代谢药物，属咪唑类6-巯基嘌呤衍生物，该药在移植临床应用已将近30年时间。随着CsA问世，硫唑嘌呤常被用来作为CsA为主的免疫抑制剂的辅助用药。“CsA+泼尼松+硫唑嘌呤”组合的免疫抑制方案称“三联用药”，是移植临床较常应用的一种免疫抑制剂方案，近年来Aza有被MMF替代的倾向。
（1）作用机制硫唑嘌呤的免疫抑制剂是竞争性的反馈抑制嘌呤合成酶，尤其是阻止次黄嘌呤核苷酸转变为AMP、GMP，从而抑制嘌呤核苷酸的合成，并且干扰了RNA的合成和代谢。硫唑嘌呤的作用靶，包括特异性和非特异性免疫介导的组织。
（2）临床应用移植后初期3天内可用5mg/（kg・d），以后逐步递减，维持剂量为1～2mg/（kg・d），视CsA的用量而异。
（3）不良反应①伴有血清谷丙转氨酶升高的肝毒性反应。②骨髓抑制，包括血小板、白细胞减少和罕见的贫血。在初次应用硫唑嘌呤的病人至少每周应做血常规化验，以便及时发现作药物应用调整。③发热伴体温上升，可达39℃。④大剂量应用，可出现胃肠道与口腔溃疡，脱发。⑤严重抑制细胞分裂所致的精子缺乏症。⑥胰岛细胞的不良反应，可致血糖升高。⑦下列药物与硫唑嘌呤合用有协同毒性效应，应引起注意：A.别嘌醇（对核苷酶的抑制作用）；B.异烟肼及CsA有肝毒性协同作用；C.环磷酰胺使白细胞减少。
2.bredinin该药是一种咪唑核苷类药，实验性应用较多，并在日本作为免疫抑制剂广泛应用于临床。Uchida等证明，bredinin可延长犬肾移植的生存，它的作用方式大概有两方面：①竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸转为与硫唑嘌呤相似的腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸；②可以干扰细胞内c-AMP的产生。bredinin的免疫抑制，效果可与硫唑嘌呤相比，但骨髓抑制不明显，本药不在肝内代谢，已证明没有明显肝毒性。在犬应用此药中，表现为厌食、体重减轻等副作用。在美国尚未应用这种免疫抑制剂。
3.环磷酰胺（CTX）CTX是一种烷化剂，属于细胞周期非特异性药物，对T、B淋巴细胞的均有抑制作用，特别是后者，因而对抗体产生的抑制作用（B细胞功能）较对T细胞功能的影响更大。多作为防止移植肾排斥的辅助用药。
（1）临床应用1～2mg/（kg・d），CTX也可因肝病不能用硫唑嘌呤时作为代替药，但此时用药量应减少至0.75～1mg/（kg・d）。
（2）不良反应①胃肠道反应，可出现食欲不振、恶心、呕吐及腹泻；②口腔炎等病毒感染；③骨髓抑制，较硫唑嘌呤轻，可发生粒细胞减少；④出血性膀胱炎，有时出血量可很严重。
4.霉酚酸酯（cellcept，MMF）该药是一种霉酚酸的代谢前体物次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶可逆性的抑制物。MMF抑制尿嘌呤核苷和脱氧鸟嘌呤核苷的合成，而这类物质是DNA合成嘌呤前体。MMF在试管内及活体均有抑制T、B淋巴细胞的反应。MMF也阻止细胞表面蛋白的糖基化，这种糖基化具有粘附白细胞结合到靶组织内皮细胞的作用，因而，可抑制效应细胞的转导进入炎症的部位。MMF还具有抑制细胞毒T淋巴细胞的产生和抑制正在进行的急性排斥反应，以及难治性排斥反应的治疗（3.0g/d），该药目前已用于器官移植临床，与CsA或FK-506联合应用有良好的免疫抑制协同作用。
（1）临床应用1.0～3.0g/d，推荐2.0g/d，用3g/d有较大的感染危险性。
（2）不良反应主要是胃肠道副作用，如腹泻等，可出现血白细胞减少，停药后可恢复。未观察到骨髓抑制、肝脏或肾毒性表现。
（二）皮质类固醇激素（corticosteroid）
自从20世纪60年代初期首次应用以来，在临床器官移植中一直占有重要的治疗地位。尽管该药的应用已经过较长的时期，但对于激素的最佳应用方案仍缺乏一致的认识。皮质激素对人体具有广泛的作用效应，是由于大多数哺乳类动物组织有糖皮质激素受体存在于细胞质内，并起到靶效应。皮质激素的免疫抑制作用，有时可简单地分为：①针对巨噬细胞和T细胞的特异性作用；②广泛的非特异性免疫抑制及抗炎作用。
1.作用机制阻断T细胞反应链。皮质激素通过阻断IL-1和IL-6基因的表达阻碍T细胞的增殖，这种作用是由于抑制了上述IL-1、IL-6以及可能还包括了其他的淋巴因子如IL-2、IL-4、α-IFN和TNF，使得单核细胞的mRNA转导受阻。IL-1受到抑制，可间接抑制IL-2和T细胞增殖。IL-1以往被称为内源性致热原可引起发热及伴有排斥反应，这种排斥反应的发热，可很典型的迅速被大剂量皮质激素应用而消失。
2.临床应用由于几乎每种免疫抑制治疗方案中都包含有泼尼松，所以临床肾移植中，皮质激素可用于预防排斥又可用于治疗排斥，有许多不同应用方法。
（1）一般移植术中、术后应用甲泼尼龙6mg/kg静注，连续3天，随后改为口服泼尼松，从100mg/d起逐渐递减至40mg/d维持。在以CsA为主的免疫抑制方案中，一般肾移植后1个月剂量为20mg/d；3个月：15～17.5mg/d；6个月：12.5～15mg/d；1年：10～12.5mg/d。近年来，由于新型免疫抑制剂的问世，撤除皮质激素的免疫抑制方案已有成功报道。
（2）抗急性排斥治疗由于价廉并容易静注和口服，大剂量皮质激素“冲击”治疗仍作为抗排斥治疗“第一线”药物。大约75%急性排斥治疗有效。一般应用剂量为每日500mg静注，连续3天。对大剂量激素治疗，如果有反应的病人起效常较为迅速.并且在数小时出现临床症状改善，在24～72小时内有肾功能改善。如血肌酐继续上升，肾功能恶化（甲泼尼龙连续冲击3天）称为难治性排斥。应改用抗T淋巴细胞制剂，如OKT3或ATG。
3.不良反应①皮肤多毛、痤疮，影响伤口愈合；②高血糖，由于增加糖原分解或抗体蛋白分解成氨基酸和糖；③高血压，水钠潴留作用；④胃溃疡：增加激素分泌、黏膜抵抗力下降；⑤晶体白内障；⑥肌病和骨质疏松、无菌性骨坏死，可加重肾性骨营养不良；⑦大脑假性瘤并发症，增加了脑脊液压力，引起头痛和视力下降；⑧感染易感性增加，包括真菌、结核感染率上升；⑨儿童生长抑制；⑩情绪不稳定和失眠、狂躁和精神压抑、精神错乱；高脂血症；食欲亢进，肥胖。
（三）微生物抗T细胞药物
1.环孢素（cyclosporinA，CsA）CsA是目前肾移植临床应用的主要的强效免疫抑制剂。自从20世纪80年代初CsA问世以来，使肾移植存活率显著提高，由常规免疫抑制剂时代的移植肾存活率50%提高到80%左右。CsA的应用使急性排斥反应率和感染发生率均下降。近年来CsA新型制剂sandimmunneoral问世，显著地改变了CsA生物利用度的个体差异，增加了药物的吸收稳定性，使该药在今后相当的一段时间内在器官移植中仍占有重要地位。sandimmunneoral的主要特点为：①药物吸收加快；②微乳化剂结构使CsA仅在上消化道吸收，改进至胃肠道均能吸收；③服药不受食物和脂肪、胆汁和酸性物质的影响；④药代动力学显示Tmax出现早，Cmax提高，AUC明显增加。
由于sandimmunneoral的这些特点，应用传统监测“谷值”血药浓度指标作为sandimmunneoral治疗药物的浓度监测观点可能需要更新，目前有学者认为用“C2”（服药后2小时血浓度）作为治疗药物浓度监测可能更为合理。
（1）作用机制CsA从真菌属的Tolypocladiuminflatumgams提取，具有强有力的杀伤TH细胞的作用，在细胞周期的G0～G1期能选择性地穿透抗原致敏的T细胞，进而抑制Ⅱ型RNA多聚酶，从而阻断IL-2介导的淋巴细胞活化，使IL-2的合成降低，影响效应细胞的分化成熟和克隆增殖。CsA对休止期T细胞无毒性作用。
CsA也阻碍移植物中炎性成分的组成，使富含内皮细胞的静脉壁上化学超化因子和血管收缩因子控制下的单核细胞的积聚受到抑制。CsA使内皮细胞十分丰富的V壁上细胞因子依赖的变化受到抑制，并且阻断了MHC决定簇的动力性上调活动，这一活动的出现是受INF-γ、TNF和其他炎性细胞因子的影响。综上所述，CsA的作用是既减少了淋巴细胞的迁移和在移植物中的积聚，又使移植物抗原和T细胞受体之间相互作用所必需的T细胞群数量减少；巨噬细胞的浸润也随之消除。结果CsA既维持着免疫抑制又防止发生急性排斥所致的炎性损伤。
CsA在大多数生物中包括鼠、狗和灵长类动物并不产生免疫耐受，所以CsA治疗早期一旦停止，免疫反应会急剧发生，并且移植物排斥将会“泛滥”。
（2）临床应用各移植中心习惯不同，可有许多用药方案：①单独应用。很少用。CsA剂量为10～12mg/（kg・d）；加大CsA剂量，不良反应可能增多。在移植后3个月内尤其应慎重，因激素的停用可能使排斥率上升。②二联用药。CsA+泼尼松或CsA+Aza，其中，CsA起始剂量为8～10mg/（kg・d），Aza：1.5～2.0mg/（kg・d）。③三联用药。CsA+泼尼松+硫唑嘌呤，CsA起始剂量为6～8mg/（kg・d）。有关CsA与其他免疫抑制剂联合用药的最佳方案，目前仍然未知。
（3）药物相互作用CsA通过同工酶转换，由肝脏的细胞色素P450酶系转变CsA，使之成为比主药效力低，极性增加的环状代谢物。与CsA同时使用某些药物，如影响细胞色素P450系统者可改变CsA的代谢。药物的相互作用可发生于药物吸收、分布、代谢或清除的各个水平，引起CsA血药浓度的增加或减少。
1）细胞色素P450抑制剂──使CsA血药浓度上升：酮康唑、红霉素、交沙霉素、口服避孕药、雄激素、甲泼尼龙、钙通道拮抗剂（地尔硫艹卓、维拉帕米、尼卡地平）。西咪替丁或雷尼替丁的作用尚有争议。
2）诱导细胞色素P450酶，使CsA血药浓度下降：利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、氨甲安定、丙戊酸钠。虽然药物的相互作用使得病人的处理复杂化，而没有一个制剂绝对禁忌。然而，影响CsA代谢的药物更易发生排斥和药物诱导的毒性。
（4）不良反应及并发症不良反应几乎涉及所有器官系统，一般与剂量、移植后及用药时间有关。
1）肝毒性：CsA肝毒性使伴高胆红素血症的胆汁瘀积和转氨酶升高的发生率倍增，慢性的药物诱导可能改变胆汁的排泄使结石形成，而胆囊结石和总胆管结石病的发生率增加可引起肝功能障碍。CsA肝毒性一旦出现，应减少CsA用量，严重者甚至暂时停药。
2）多毛、齿龈增生：机制不明，治疗是经验性的，可用甲硝唑0.2g，每日3次，7天为一疗程。
3）生长加速：60%～80%的儿童在接受CsA后显示在移植后2～3年内生长加速。
4）高钙血症：仅约5%的病人可发生高钙血症，和既往有高甲状旁腺激素分泌、皮质激素减量及应用襻利尿剂有关。
5）外周震颤和面部感觉过敏。
6）高血压：发生率约占70%～90%，包括：①移植肾失功，伴有红细胞增多的血黏度增加；②移植肾动脉狭窄；③高肾素分泌患者（从有病的原肾分泌所致）。高血压常伴有CsA浓度增高，或是由于CsA肾毒性继发的移植肾功能损害所致。
发生机制：可能与①CsA可改变血栓素A2及前列腺素的平衡而致血管收缩；②内皮细胞损伤致内皮素合成增加；③CsA可使神经末梢释放去甲肾上腺素，增加血管对神经递质刺激的反应性等。接受CsA移植后的高血压病人，高血压多较重，且对抗治疗。血管紧张素-转换酶抑制剂效果有限，并可能加重高血钾，钙通道拮抗剂是较好的治疗选择，且同时减少CsA肾毒性。β-受体阻滞剂和其他直接血管扩张剂常可循序应用。
7）尿酸增高：CsA损害了尿酸的清除，所以高尿酸血症的发生率可达90%，并且痛风性关节炎在CsA治疗组病人中可达24%。高尿酸血症和CsA血药浓度没有明显关系，治疗较为困难。秋水仙碱对急性关节炎有效，但长期使用受到胃肠道及骨髓毒性的限制。非类固醇类消炎药长期使用同样也受到限制，由于这些药物和CsA的相互作用，可进一步降低入球小动脉血流和肾小球滤过，并且可加重血尿酸的升高，别嘌醇在应用硫唑嘌呤的病人应谨慎使用，且硫唑嘌呤的剂量应减少50%～75%。
8）感染：接受CsA的病人，抗感染免疫机制的抑制，可使感染和恶性肿瘤的危险性增加。
9）肾毒性：CsA可能改变肾内的血液动力学，入球小动脉的血管在鼠中经形态测量分析已被证实。CsA的血管收缩仍有争议。CsA可增加TxA2的产生，从而引起肾血管收缩。
（5）处理①可逆性损伤，亚急性毒性对CsA减量起迅速反应，诊断上主要的问题是鉴别排除移植物排斥。当鉴别诊断不明确时，可通过组织病理学检查和CsA药效动力学测试作为指导。②其他的处理方法，包括减CsA剂量，改二联用药为三联用药，停用CsA需十分慎重，有引起显著急性排斥的危险。③有效的抗高血压药物应用，如钙通道拮抗剂应用。④避免肾毒性作用的药物应用。
2.细菌大环内酯类药物
（1）FK-506由日本发现，最早的人类试验是现正进行使用的这种tsuka-benesis链霉菌的发酵产物。这种化合物有大环内酯结构。
FK-506抑制所有T细胞的成熟，作用与CsA相似，可能通过一个独特的胞浆异构酶以阻止Th（辅助性T细胞）和细胞毒T细胞的成熟。另外，还具有产生抑制TS（抑制性T细胞）的作用。血药浓度的监测很重要，可用ELISA方法或IMX方法检测。相同剂量的FK-506，免疫抑制作用效力是CsA的5～10倍左右。当使用全治疗剂量时，免疫抑制效果更大，可使急性排斥减少，程度减轻。FK-506与CsA在药理学上可能有拮抗作用的一面，因此，企图减少每个药物剂量的联合用药方案可能不可取。
（2）rapamycin这种大环内酯药物衍生于链霉菌hygroscopicns，原是一种抗念珠菌作用的抗生素。rapamycin似乎至少与FK-506作用相等，但更重要的是与CsA有协同作用。主要阻断磷酸化反应，从而阻断IL-2和IL-2R的结合以及细胞因子介导的信号传递通路；作用于细胞周期的后期阶段，阻断G1期进入S期。该药目前尚在临床试验应用阶段，其衍生物SDZRAD有利于提高药物的生物利用度，维持药物的吸收稳定性，具有较好的应用前景。
（四）选择性抗T细胞药物
1.抗淋巴细胞制剂抗淋巴细胞抗体从1960年起一直在移植临床应用。抗T淋巴细胞多克隆抗体包括：抗淋巴细胞血清（ALS）及抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等，后者有更强的免疫抑制作用。这些多克隆抗体制剂由免疫马、鼠、兔等动物而制备得到。
（1）作用机制可能的机制包括：①结合和调理人淋巴细胞由循环的单核细胞进行吞噬作用并固定巨噬细胞成分；②通过补体依赖的靶细胞溶解；③抗原识别表面分子细胞功能的阻断和失活及细胞表面分子的包被。
（2）临床应用目前大多数移植中心应用ALS/ATG作为免疫诱导治疗或抗排斥治疗及耐皮质激素的难治性排斥的救治性治疗。根据免疫动物的来源不同，ALS/ATG应用剂量3～20mg/（kg・d）不等。疗程10～14天。治疗期间应做外周血T淋巴细胞监测及血常规、血小板监测。
（3）不良反应①发热、寒战、腹痛，可能与T细胞杀伤及淋巴因子的释放有关；②血清病；③诱发感染，尤其CMV感染发病，应注意CMV的监测，必要时预防性应用阿昔洛韦（acyclovir）3～4周。
2.抗CD3单克隆抗体抗CD3单克隆抗体（OKT3）是通过用人T细胞免疫的鼠脾细胞与不产生抗体的鼠浆肌细胞瘤融合获得杂交瘤克隆而产生。
（1）作用机制不同于多克隆ALS/ATG，抗CD3单抗与T细胞上的CD3表面标记结合并对其调变。作用方式：①通过对CD3受体的覆盖封闭细胞，以防止淋巴细胞接受或传递抗原刺激。②CD3-抗CD3复合物被吞饮。③CD3-抗CD3复合物脱落进入血循环，因而产生T细胞抗拒CD3-依赖的激活机理。
（2）临床应用①肾移植后发生急性肾小管坏死（ATN）时作免疫诱导治疗；②急性移植肾排斥时作第一线抗排斥治疗用；③难治性移植肾排斥的救治性治疗；④对高危患者作为预防排斥的治疗，如糖尿病、老年移植受者、第二次肾移植等。
治疗期间应做外周血T淋巴细胞的监测。治疗后应出现CD3+淋巴细胞的显著下降，如抑制<30%提示可能有抗鼠抗体产生，预测会对抗治疗。
剂量及疗程：OKT35mg+N.S200ml，静滴，1～2小时内滴完，连续10～14天。
（3）不良反应①寒战、高热，出现所谓首剂应用时”流感样发作”表现，可能与T细胞杀伤、淋巴因子释放有关，应用前给皮质激素及抗组胺药物可预防或减轻症状；②肺水肿，对新近任何有体重增加、尿量减少的病人在应用单抗前应先透析超滤水分，以免发生心衰；③无菌性脑膜炎；④诱发CMV感染，对供体CMV-IgG、IgM（+）供者CMV-IgM（-）者尤其应引起注意。
（4）新型单克隆抗体单克隆抗体OKT3和多克隆抗体ATG/ALG在预防和治疗移植肾排斥中已被长期应用，伴随治疗效果，这些单抗及多抗多具有影响安全性的不良反应。主要可归于4种：①抗异种基因的抗体产生和血清病；②与非靶组织发生交叉反应，导致血小板减少及粒细胞减少；③抗原特异性反应如细胞因子介导的首剂反应（首剂综合征）；④过度的免疫抑制，包括CMV感染增加和淋巴瘤的发生。
新型单抗应用DNA技术，针对特异性T细胞表面蛋白的嵌合或人源的单抗已经产生，临床初步应用的结果显示：移植肾急性排斥反应有显著下降，无首剂综合征，感染并发症并不增加。
这类新型单抗主要有抗CD25单抗作用于IL-2受体（活化T淋巴细胞部分），包括：
simulect：20mg，RTx0，2周，共计2次，静注。
zenapax：1.0mg/kg，RTx0，2，4，6，8周，每2周1次，共计5个剂量，静注。
这些新型单抗的长期效果以及是否影响了慢性排斥的发病及进程有待进一步的研究。
[本帖最后由管理员于2008-7-1816:47编辑]
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