肿瘤坏死因子α与口腔扁平苔藓

新中医2000年第32卷第12期

刘青金岩吴织芬

关键词：肿瘤坏死因子α；口腔扁平苔藓

肿瘤坏死因子α主要由单核巨噬细胞合成和分泌，并通过与其相应受体结合，参与自身免疫的炎症过程，是介导自身免疫反应的重要效应因子之一［1］。口腔扁平苔藓为一种慢性皮肤粘膜疾病，研究显示免疫反应在口腔扁平苔藓的发病中占有重要地位［2］。

1TNF-α及其受体的性能

TNF-α是一种Mr为17×103的蛋白质，是急性炎症反应和抗肿瘤免疫的核心介质，在损伤和感染部位可被迅速释放、分泌，研究显示TNF-α主要损伤中性粒细胞和结合内皮细胞，并通过趋化作用介导白细胞迁移。另外，TNF-α介导的成纤维细胞和内皮细胞的增生作用在伤口愈合中有重要作用。但过量的TNF-α可导致组织损伤、恶病质、休克、死亡［1］。体外试验证实：TNF-α的效应可被转化生长因子β（transfor

minggrowthfator-β，TGF-β）、环孢菌素A、前列腺素E2、地塞米松等抑制［3］。

研究证实，TNF-α与许多自身免疫和炎症疾病有关，包括系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、银屑病等［4］。口腔扁平苔藓患者具有许多自身免疫性疾病患者的特点：如患者病因不明、平均年龄较大、病程较长等［2］。可以推测TNF-α在口腔扁平苔藓的发生、发展过程中有一定作用。

TNF-α和TNF-β可能由一共同基因所编码，这一基因位于1100KbdNA内。与编码MHCⅡ、Ⅲ类分子的基因区别在于第六对染色体的短臂，现称为MHCⅢ类区段，编码Mr70103热休克蛋白的基因也位于这一区段。HSP和TNF-α的基因的共位性提示HSP在免疫系统的抗原加工与提呈中具有作用。同样，TNF-α、HSP、MHC的基因共位性提示TNF-α/HSP染色体位点的变化可能与HLA相关的自身免疫疾病有关［5］。

2TNF-α的细胞来源及其功能

TNF-α的细胞来源范围较广，包括单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、天然杀伤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、郎格罕细胞、角质形成细胞等［3］。诱导TNF-α产生的因素有内毒素、病毒、免疫复合物、神经

肽P物质、IL-1等。快速分泌及免疫诱导性TNF-α主要来源于肥大细胞与嗜碱性粒细胞［5］。研究证实有两种TNF-α受体，对于TNF-α与TNF-β具有相同的亲和力。TNF-α受体在对TNF-α敏感和耐受的细胞上均有表达。通过与其受体结合，TNF-α可影响许多细胞的生物学特征。TNF-α的某些生物学效应与IL-1类似，且IL-1可增强TNF-α的作用，说明二者具有协同作用［2］。

表1TNF-α的主要生物学效应［10］

靶细胞效应T-淋巴细胞表达IL-2受体分泌IFN-γ加强与纤维结合素的结合巨噬细胞分泌IL-1、IL-GM-CSF、CSF-1加强TNF-α的释放内皮细胞分泌IL-1、IL-6表达粘附分子CD61E、CD54、VCAM-1角质形成细胞抑制细胞生长，细胞毒作用分泌IL-IL-GM-CSF表达CD54粘附分子郎格罕细胞诱导CD1a和HLA-D1t化学诱导，促进分化迁移［11］

TNF-α在细胞毒性作用中有重要作用。TNF-α能够诱导细胞毒性T细胞分化，增强单核细胞细胞毒作用，激发淋巴因子活性杀伤细胞和天然杀伤细胞的活性。TNF-α对上皮细胞作用显著，高浓度TNF-α具有细胞毒作用，低浓度TNF-α有抗增殖作用［1］。TNF-α的过量释放可导致干细胞损伤及上皮萎缩，在移植物抗宿主疾病中可见TNF-α介导的上皮损伤［6］。

近来新发现的白细胞介素1属于TNF家族成员，在内皮细胞中表达丰富，对IL-1的研究表明：IL-1可能作为一种自分泌因子通过多种信号转导途径诱导内皮细胞凋亡［7］。TNF介导的细胞凋亡很大程度上依靠于细胞周期活性，而转录因子E2F在某些情况下可抑制TNF促凋亡作用［8］。在对细菌感染的研究中发现，在细菌侵入早期，肠内皮细胞可分泌TNF-α，TNF-α在细菌侵入后期发生的肠内皮细胞的凋亡中有重要的诱导和调节作用［9］。3TNF-α与口腔扁平苔藓

3.1TNF-α与GVHD

通过GVHD的研究，人们熟悉到TNF-α可能在口腔扁平苔藓中具有作用。GVHD的口腔损害表现在临床与病理表现与OLP十分相似。虽然GVHD与OLP中靶抗原可能不同，但其发病机理十分相似。实验证实TNF-α是GVHD中的主要效应细胞因子，在人和小鼠中抗TNF-α抗体可减轻GVHD的症状［6］。因此有理由认为TNF-α在OLP的发病和发展过程中可能具有重要作用。

OLP是T细胞介导的炎性疾病，在OLP损伤中T细胞从局部毛细血管渗出向口腔上皮迁移，产生t细胞浸润。TNF-α通过诱导内皮细胞、角质形成细胞产生粘附分子，在皮肤粘膜的T细胞迁移中具有重要作用［12］。这种内皮细胞和角质形成细胞上CD54粘附因子的过表达是oLP特点之一。角质形成细胞、郎格罕细胞、内皮细胞表面分子的表达增强提示OLP损害中可能具有TNF-α的作用。由于TNF-α的刺激作用，OLP中上皮内郎格罕细胞数量及活性均有所提高［13］。

TNF-α刺激角质形成细胞释放趋化因子，介导T淋巴细胞向上皮组织浸润，而且TNF-α可增强T细胞与纤维结合素间的作用［14］。TNF-α为HSP的诱导蛋白，对OLP中HSP表达的研究亦证实了TNF-α在OLP中的表达［15］。研究证实，OLP中角质形成细胞过表达HSP，从OLP中分离出的T细胞在HSP的刺激下可发生显著增殖。以上研究结果提示OLP可能是一种自身免疫疾病，HSP可能作为一种自身抗原。OLP中角质形成细胞上HS

P的表达可能影响病损局部TNF-α的活性。

3．2OLP中TNF-α的表现

多项研究证实口腔扁平苔藓与免疫有关，TNF-α具有多种生物学活性，其中一些可能与口腔扁平苔藓病理有关。通过观察口腔扁平苔藓活动期患者外周血白细胞，发现患者血清中TNF-α水平明显高于健康对照组，表明TNF-α可能与口腔扁平苔藓发病有关，这一最初作用是由改变了的角质形成细胞所完成的［16］。

另有研究证实，口腔扁平苔藓中角质形成细胞生成的TNF-α、IL-gM-CSF较外周血单核细胞、慢性炎细胞、正常牙龈角质形成细胞显著增加，说明角质形成细胞在口腔扁平苔藓中分泌炎性细胞因子，加强局部炎症反应。检测口腔扁平苔藓、鳞癌、复发性口疮、急性炎症，发现TNF-α的表达强度与病变的发展似乎不成正相关，说明TNF-α在不同的口腔病损中作用不同。扁平苔藓患者皮肤浸润细胞中TNF-α表达阳性，而表达ICAM-1和TNF-α的角质形成细胞在皮肤的环状病损形成中有重要作用［12］。

OLP病损中有多种细胞可产生TNF-α，其中重要的是浸润的淋巴细胞和肥大细胞。研究表明这两种细胞含有TNF-α蛋白和TNF-αmRNA。TNF-αmRNA的表达提示在粘膜病损“效应期”有长期的TNF-α分泌［17］。同时角质形成细胞亦能够产生TNF-α，对皮肤迟发型LOR：bue;TEXT-DECORATION：underine/mediine/MYX/200703/29157.asp/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=2/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=3/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=4/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=5/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=6/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=7/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=8/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=9/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=10/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=11/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=12/mediine/MYX/200703/29157.asp？id=13’>。与病源特异性抗原的反应可增强上皮内角质形成细胞增殖，刺激郎格罕细胞活性提高和迁移。诱导白细胞粘附分子的表达。通过促进T细胞和巨噬细胞渗透，加重OLP病损的发展。TNF-α作为化学趋化因子，介导T细胞穿过内皮细胞连接向上皮组织内浸润。

对OLP中TNF-α的研究，将有助于进一步了解其发病机理，探索治疗方法，如使用阻断TNF-α释放和抑制TNF-α的药物，或应用抗TNF-α抗体。这些都有待于人们进一步的研究。

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