多发性骨髓瘤【概述】【病因】【分型】【临床表现】【诊断标准】【常规治疗】【预后与转归】【难点与对策】【独特疗法】【成功案例】【概述】 多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，简称MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。由于骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，引起肾功能的损害，贫血、免疫功能异常。MM起病徐缓，早期可数月至数年无症状。出现临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征、肾功能衰竭等。 MM的发病年龄多见于中年和老年，以50-60岁之间为多，男性多于女性，男女之比约为2：1。MM在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿瘤的10%。本病的自然病程为0.5－1年，经治疗后生存期明显延长或长期“带病生存”。【病因】 迄今尚未完全阐明，可能的病因有电离辐射、接触工业或农业毒物，与慢性感染、慢性抗原刺激有关，还可能与遗传有关，以及与IL-6等细胞因子有关。日本原子弹爆炸后幸存者中，骨髓瘤的发病率与死亡率均有增加。本病可发生于慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病、慢性肝炎、自身免疫性疾病的基础上，因为长期慢性感染可表现为淋巴-网状系统增生，自身免疫反应及高丙种球蛋白血症。【分型】 1．一般分型，可分为5型：（1）孤立型；（2）多发型；（3）弥漫型；（4）髓外型；（5）白血病型。 2．根据免疫球蛋白分型 （1）IgG型：多见，占50%－60%，易感染，高钙血症和淀粉样变较少见。 （2）IgA型：占25%，高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。 （3）IgD型：很少见，仅占1.5%，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血病，几乎100%合并肾功能损害，生存期短。 （4）IgM型：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。 （5）轻链型：占20%，80%－100%有本周氏蛋白尿，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差 （6）IgE型：很罕见。 （7）非分泌型：占1%以下，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。【临床表现】 MM起病徐缓，可有数月至十多年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 症状： （一）MM瘤细胞浸润表现 1．骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见早期出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2．贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。血小板减少，出血症状多见、皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内出血。 3．肝、脾、淋巴结和肾脏浸润 肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。 4．其他症状 部分病人在早期或后期可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。
（二）骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状 1．继发感染 感染多见于细菌，亦可见真菌、病毒，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也可见。 2．肾功能损害 50%－70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。 3．高粘滞综合征 约为2%－5%发生率，头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。多见于IgM型MM。 4．淀粉样变 发生率为5%－10%，常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。 （三）浆细胞性白血病符合外周血浆细胞数大于20%，肝脾肿大，白细胞数大于15×109/L，则为浆细胞白血病。
体征：Ⅱ、Ⅲ期病人见贫血貌，睑结膜苍白，有或无淋巴结肿大，心率增快，肝脾轻、中度肿大，胸骨、肋骨、腰椎骨等部位压痛，或骨局部触及骨肿块，或有病理性骨折，伴出血可见皮肤瘀点瘀斑，伴肺部感染时，常有湿簟！ 〕＜⒎⒅褐饕蟹窝住⒚谀蛳蹈腥尽苎⑸龉δ芩ソ摺⒉±硇怨钦邸！菊锒媳曜肌俊 1.骨髓中浆细胞>15％，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤。为主要的诊断依据。 2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），IgG>35g/L；IgA>20g/L；IgD>2.0g/L；IgE>2.0g/L；IgM>15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出>1g/24小时。 3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。【常规治疗】 （一）化疗一般采用各种联合化疗方案，初治病人可以选用各方案；在化疗取得完全缓解后，用VCAP、MEPP方案。MM联合化疗方案.MM患者多年老体弱，全身情况差，过分化疗并无益处。 （二）对症治疗 1.感染细菌感染，应选用抗生素。 2.高钙血症增加补液量，多饮水使尿量每日>2000ml,促进钙的排泄。 3.高尿酸血症大量补液，口服或静脉注射碳酸氢钠，别呤醇100ml/次。 4.贫血可运用雄性激素。 5.肾功能衰竭 （三）放射治疗能使肿块消失，解除局部疼痛，照射200-300cGy骨痛可以减轻。 （四）干扰素大剂量α-干扰素能抑制骨髓细胞瘤的增值。临床应用干扰素联合化疗的方法治疗本病，能提高化疗化疗的完全缓解率。用法：（3～5）×10,6单位皮下注射，每周3次，用4－6周.【预后与转归】 多发性骨髓瘤的预后，未经治疗的病人中位生存期位6个月，化疗后的中位生存期为3年。经综合治疗后中位生存期可达到5－10年，甚至更长。生存期与年龄，分型，分期以及治疗措施有关。 目前影响MM预后的因素有： （1）浆细胞标记指数； （2）β2-浆细胞幼稚程度； （3）微球蛋白水平； （4）血浆中IL-6效价，可溶性IL-6受体水平； （5）血浆乳酸脱氢酶水平； （6）C反应蛋白水平 （7）患者年龄； （8）血浆单克隆蛋白含量； （9）胸腺嘧啶核苷激酶水平； （10）是否能避免多药耐药现象的出现，如“活性植物疗法”的使用及植物药物应用。【难点与对策】 多发性骨髓瘤是一种进展性的疾病，应用化疗治疗取得缓解后，大多数病人都会复发，且一部分病人对原先的化疗药物产生了耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易对骨髓产生抑制，并发感染，或出现肝功能损害，疾病终末期的病人，贫血进行性加重，出血，肿瘤细胞增长加快，多部位的溶骨性改变，出现肾功能衰竭，此时患者对化疗反映很差，生存期只有几个月。故关于本病的多药耐药，寻求新的有效药物，延长缓解期，延缓疾病的进展，以及如何进行中西医结合治疗等一系列问题成为我们治疗上的难点。 难点之一：关于多发性骨髓瘤的早期诊断问题 多发性骨髓瘤的临床表现复杂，误诊率很高，患者就诊时的主诉各不相同，首诊的科室较多，临床医生常常错误的根据单一的症状而诊断为某一病，引起误诊，文献中综合统计2547例MM误诊率高达69.1％。另外实验室检查中，某些特异性检查阳性率不高，这也是一个原因。故临床医生应该对40以上病人出现不明原因腰痛，骨关节疼痛或骨质疏松，不明原因贫血，蛋白尿，以及反复腹部感染，引起高度重视并做相应的检查，如血尿免疫电泳，骨髓穿刺检查，以及头颅，骨盆等部位X线摄片。从而提高早期诊断率，减少误诊率，对延长生存期有很好的作用难点之二：关于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗问题 多发性骨髓瘤易出现对多种化疗药物耐药即所谓的多药耐药（MDR），一旦出现MDR，增加了治疗难度，MDR是提高骨髓瘤患者治疗效果的最显著障碍。由于MDR的存在，使MM成为难治性或复发性MM，这类患者的治疗非常棘手。治疗对策包括采用积极的中医药治疗。中医药治疗可贯穿于MM治疗的全过程，临床研究表明，活性植物药材对MM的有效治疗是通过多靶点、多层面而达到治疗效果。而对植物药材有效的病例很少出现耐药现象，有些学者认为，对MM的治疗植物药材显示出巨大的潜力，有着很重要的研究价值。【独特疗法】 我院运用肾、脾、骨髓三经同治的“非输血非化疗免疫平衡疗法”，结合现代高科技的基因疗法成功的研制出“龟鹿生血汤”、“再障1-8”、“犀角地黄素”、“青黄散”、“血小板特效1号”系列化方剂；打破了白血病靠化疗，贫血靠输血的传统疗法，以见病思源，治病求本、标本兼治等理论，采取独特的配方兴奋骨髓，运用“清毒换髓法”和“活血化瘀法”“基因疗法”三联法改善骨髓造血微环境与微循环，恢复造血干细胞功能，诱导不正常的幼稚细胞分化凋亡，使造血干细胞有一个理想的生存环境而恢复功能，血象逐步恢复正常。而针对临床上白血病前期病变即骨髓增生异常综合症的早期症状不典型或根本无明显和体征提出了，清髓生血“的理论，清理骨髓毒素，纠正骨髓病态造血，刺激骨髓造血，同时结合”扶正祛邪“的治疗方法，使“扶正不留邪，邪去不伤正”有效地防止了MDS向白血病的进一步恶化。再障是骨髓劳损造成的生血功能障碍，而肾为先天之本，精血之脏，肾精亏损，则骨髓不充，髓虚则精血不能复生，但单纯补肾往往效果不好，这是因为脾肾有先后天依赖关系，脾为气血生化之源，既所谓先天滋后天，后天养先天，在补肾的同时加用建脾药如黄芪，白术，甘草，茯苓等其疗效更加明显。我们在临床中还发现活血化瘀药具有改善造血微环境和调节免疫作用，能清除髓海瘀阻而有利于血细胞的再生,既瘀血不去，新血不生。在应用补肾建脾药效果不佳而又无明显出血倾向的病例，加用活血化瘀药往往可以获得良好的疗效。【典型病例】 许文君，女，63岁，福建省厦门市，邮编：361012。 患者1999年2月份因“腰骶、右髋部疼痛伴乏力二月余，加重并胸闷气短3天”之主诉经厦门市医院诊断为“多发性骨髓瘤”。其后进行放化疗获部分缓解，六次化疗后效差，骨髓造血受抑严重，白细胞在0.7～2.1×109/L间变化，疼痛部位增多且加重，体质下降、厌食、夜难寝。家属考虑到化疗只能降低瘤细胞，停后易复发且老人身体已被催垮，胃肠反应重的现实情况。于2000年1月经治愈患者介绍来我院就诊时全身呈游走性刺痛，腰骶部疼痛剧烈，强迫半卧位，服“曲马多”疼稍可减轻。重度乏力、四肢沉困、心悸、气短、咳嗽、胸闷、盗汗，食纳差，腕胀，小便色黄，夜尿频，心烦、多梦、口干思饮，午后至夜间体温37.3～38.9℃。血象：WBC2.9×109/L、RBC2.44×1012/L、HGB62g/L、PLT69×109/L。胸部X线检查：左侧胸腔积液。原病理切片：小细胞肉瘤（浆细胞瘤）（骶尾骨病灶组织高恶度性）。ECT：骶尾部、髂骨、腰L4-5椎体、左侧4-6前肋多部位骨质穿凿、疏松样低密度破坏灶。诊断：多发性骨髓瘤（IgG型），中医诊断：骨痹悬饮. 患者诊断明确，多次化疗后已对放化疗产生耐药，毒副作用蓄加，正虚愈损，脾失健运、肺失宣降，痰浊形成，痰湿瘀阻，出现骨髓严重受抑、胸腔积液、疼痛出现。经我院博士专家组会诊后给予“中药+基因疗法”特殊治疗半月时腰骶部疼痛明显减轻，胸肋部疼痛消失，胸水减少，胸闷气短、咳嗽盗汗现象基本消失，食欲增加，精神及夜休好转，一月时查血象：WBC4.2×109/L、HGB108g/L、PLT103×109/L、N67%，L31%，X线胸片示：左侧胸腔积液消失。第二疗程治疗中机体全面好转。第四疗程结束仍持续完全缓解，停止化疗，ECT示“原多部位骨质破坏灶骨密度基本恢复性改变”，患者自我独立生活，无任何不适症状。阶段性巩固后，患者至今如常人生活，获临床治愈。戴勋，男，19岁，山西省运城市人。邮编：044000。患者于1999年2月份因“骶尾骨，双足部疼痛，麻木伴乏力两个月，加重并胸部，腰部疼痛半月”经过山西医科大学附属医院诊断为多发性骨髓瘤。其后进行放化疗，数次化疗疗效不佳，骨髓造血受抑制严重，。2004年一月经介绍来我院就诊时，全身呈游走性刺痛，腰骶部疼痛加重，半卧位，负重时加重，服“曲马多”时稍减轻。心悸，气短，咳嗽，胸闷，盗汗，食欲差，尿液色黄，夜尿频，多梦。查血象：WBC2900,Hb62克/L。胸部X线检查：左侧胸腔积液。原病理切片：小细胞肉瘤（浆细胞瘤）,ECT：骶尾部，髂骨，腰L4-5椎体，左侧4-6前肋多部位骨质破坏灶。诊断为：多发性骨髓瘤并发胸腔积液，给予中药治疗一月后原腰部疼痛明显减轻，胸肋部疼痛消失，胸闷气短，咳嗽盗汗现象基本消失，食欲增加，精神好转。2月9日血象：WBC4200,Hb108g/L,N67%，L31%，X线胸片示：左侧胸腔积液消失。三个月后ECT示“原多部位骨质破坏灶骨密度大多数恢复性改变“。患者自我独立生活，无任何不适症状。阶段性巩固后，患者至今如常人生活，临床治愈。
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