多发性骨髓瘤

中文名：多发性骨髓瘤

英文名：multiplemyeloma

别　名：骨髓瘤；浆细胞骨髓瘤；赫珀特氏病；赫珀特病；Kahler病

概述：多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，又称骨髓瘤浆细胞骨髓瘤或Kahler病虽然早在1844年对此病已有人作出描述，但直到1889年经Kahler详细报告病例后，多发性骨髓瘤才普遍为人们所了解和承认多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血高钙血症高黏滞综合征肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果。

流行病学：本病的发病率在不同国家、种族之间有所不同。英、美等国白种人男性发病率为2.0/10万～3.1/10万人口，白种人女性发病率2.0/10万～2.5/10万人口黑种人男性发病率为4.8/10万～7.4/10万人口黑种人女性发病率4.3/10万～4.7/10万人口。本病在亚洲人种的发病率较低，如在日本男性的发病率为0.9/10万～1.1/10万人口，女性为0.6/10万～0.8/10万人口。新加坡华人的发病率男性为0.8/10万人口健康搜索女性为0.7/10万人口本病在我国的确切发病率尚待调查。MM约占全部恶性肿瘤的1%，约占造血系统恶性肿瘤的10%。近几年来，MM的发病率在包括我国在内的许多国家都呈上升趋势，即每年诊断的病例数较前增多。但是进一步的调查研究表明，虽然有本病实际发病率确有增加的因素，但也有由于医疗仪器的进步和诊断技术的提高使检出病例增多的缘故。

北京协和医院分析1931～1995年收治本病患者的资料，发现20世纪50年代前诊断为MM者仅寥寥数例，60年代前后诊断为MM的例数也很有限，但在70年代至80年代初期由于蛋白电泳、免疫电泳、免疫球蛋白定量等诊断技术的推广应用，使诊断MM的病例数显著增多，自80年代中期以后，病例的增加不再像以往明显。国外也有相同的报道。MM是中老年疾病。男性患者稍多于女性。

欧美国家患者的中数发病年龄约为65岁，男女之比约为1.5∶1我国患者的发病年龄较欧美患者年轻，中数发病年龄为53岁。发病年龄高峰在欧美国家是70～80岁，而在我国是45～55岁。北京协和医院统计125例MM的中数发病年龄为52.9岁，全部病例均＞30岁，其中114例（91.2%）＞40岁。男女之比为1.8∶1。上述资料与国内其他报告相近。

病因：MM的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示，电离辐射慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染基因突变可能与MM的发病有关。MM在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常而且接受射线剂量愈高发病率也愈高，提示电离辐射可诱发本病，其潜伏期较长，有时长达15年以上据报告化学物质如石棉、砷杀虫剂、石油化学产品塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病，但此类报告大都比较零散，尚缺乏足够令人信服的证据。

临床观察到患有慢性骨髓炎胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验（向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料）证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤MM在某些种族（如黑色人种）的发病率高于其他种族居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同，以及某些家族的发病率显著高于正常人群，这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实，早先有报告EB病毒与人多发性骨髓瘤发病有关，近年来又报道HumanHerpesVirus-8（HHV-8）与MM发病有关但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关，尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色体畸变及癌基因激活但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素，尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病，MM也不例外。

发病机制：关于骨髓瘤细胞的起源最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点，认为源于浆细胞的恶变。尔后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞（pre-Bcell）恶变，其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外，尚有单克隆淋巴细胞，该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同，早期前B细胞胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异结合反应。

但是，近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征而且还表达髓系细胞红系细胞巨核细胞及T细胞表面抗原。还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应。基于上述研究发现，目前认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞——浆细胞特点，但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞（hematopoiesisprecursorcell）的恶变。至于造血前体细胞发生恶变的机制，目前尚未完全阐明。

有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现，90%鼠发生染色体易位，而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区形成重组C-MYC（rC-MYC）并得到表达，提示鼠浆细胞瘤与C-MYC有关。在MM患者中已发现有C-MYC基因重排、突变及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%（18%～47%）初诊MM病例及46%（35%～71%）治疗后MM病例。N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下健康搜索，被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡。P21的高水平见于部分MM患者，P2l是癌基因H-RAS的产物，表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中将点突变激活的H-RAS基因植入经EB病毒感染的人B细胞结果导致B细胞转化为恶性浆细胞，表现出能在半固体培养基上生长，以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。

对MM的染色体研究，虽未发现具有标记性的染色体异常但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是随机性的，其中1，14号染色体重排最为常见。其次3，57，9，11号染色体的三体性和8，13号染色体的单体性，以及6号染色体长臂缺失也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子（osteoclastactivatingfactorOAF）及肿瘤坏死因子（TNF）生成增多有关，7号染色体异常与多药耐药基因（MDR1）表达有关，8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关因此，目前一般认为，放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位，激活癌基因如点突变激活H-RAS和基因重排，激活C-MYC，导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活以及癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。淋巴因子细胞因子、生长因子白细胞介素、集落刺激因子与骨髓瘤的关系在近年来受到重视。B细胞的增生、分化、成熟至浆细胞的过程与多种淋巴因子有关：白细胞介素-1（IL-1）可激活IL-2基因表达；IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化；IL-4可以激活休止期B细胞，促进B细胞增生；IL-5促使B细胞进一步增生、分化；IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞；IL-10可促进B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生但IL-10水平在MM中很低而在浆细胞白血病中显著升高，故推测IL-10与MM的晚期病变有关其中IL-6受到特别注意因为无论在体内还是在体外，IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生，而处于进展期健康搜索的多发性骨髓瘤患者体内，尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常。有实验证明IL-6可促进BCL-XL表达，抑制瘤细胞凋亡。但是对于IL-6是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌，尚存在着不同意见。

有些研究者根据人骨髓瘤细胞株RPMI8226和U266不分泌IL-6这一现象，提出升高的IL-6可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌，而非瘤细胞的自分泌。然而多数研究者认为，尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6，但骨髓瘤细胞（包括不同株的RPMI8226和U266）也可自行分泌IL-6。C反应蛋白（CRP）的水平受IL-6的调节当IL-6水平升高时CRP水平也随之升高故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根据多种淋巴因子尤其是IL-6是B细胞——浆细胞的生长因子和分化因子，进展性多发性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平异常升高，因而推测IL-6等淋巴因子分泌的调节异常可能与MM的发病有关。基于此点，有人试用IL-6抗体治疗MM，疗效尚待评估。溶骨性病变是MM的重要特征之一。

目前认为，溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起。而是由瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致，这些因子包括IL-1、淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子（TNF）以及破骨细胞激活因子（OAF），OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导。这些因子能够激活破骨细胞，导致骨质疏松骨质破坏。

另有研究指出，6号染色体长臂缺失可促使TNFOAF增多，加重溶骨性病变。干扰素γ和肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。MM的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生，导致骨髓造血功能抑制；瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位，引起受累组织器官的功能障碍：瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关的症状；瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害，轻链沉积于组织器官造成淀粉样变性损害而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使机体免疫力减低，易招致继发感染。MM最常见侵犯骨骼，病变骨的骨小梁破坏，骨髓腔内为灰白色瘤组织所充塞。骨皮质变薄或被腐蚀破坏，骨质变得软而脆，可用刀切开。瘤组织切面呈灰白色胶样若有出血则呈暗红色。瘤组织可穿透骨皮质浸润骨膜及周围组织。在显微镜下瘤细胞呈弥漫分布、间质量少，由纤细的纤维组织及薄壁血管组成小部分肿瘤可有丰富的网状纤维。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，分化好者酷似正常成熟浆细胞分化差者类似组织细胞，胞体较大，外形不规则胞质蓝染，核旁空晕不明显，核大且染色质细致，含1或2个核仁。可见双核或多核瘤细胞。也有瘤细胞呈灶性分布者。骨髓外浸润多见于肝、脾淋巴结及其他网状内皮组织，也见于肾肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。部分病例（8%～15%）的瘤组织及脏器有淀粉样物质沉着，即免疫球蛋白轻链沉着用刚果红染色，在普通光学显微镜下和旋光显微镜下分别呈示特殊绿色和二色性用免疫荧光法可鉴定其为轻链。在此种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反应。常见受累器官为舌、肌肉消化道肾、心肌、血管、关节囊及皮肤。