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视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma,Rb）是儿童最常见的原发性眼内肿瘤，危害患者的视力、眼球和生命，给患者和家庭带来极大的痛苦，已成为医务人员关注和研究的热点。但其治疗仍是一个复杂的话题。治疗措施常常需要一个由眼肿瘤学家、儿童肿瘤学家、放射肿瘤学家组成的小组提供多原则计划，首要的目标是挽救儿童的生命，然后才是保护视力和外观。治疗要根据肿瘤发展的临床情况，包括肿瘤大小、位置、数量、单侧或双侧、另一只眼的情况、转移的风险和第二肿瘤、病人的全身情况等，全面地加以考虑，确定治疗方案。措施一般有眼球摘除、外照射放疗（Externalbeamradiationtherapy,EBRT）、近距放疗、温热疗法、静脉或结膜下化学减容、转移性肿瘤的全身化疗等[1-5]。本文主要对Rb的化疗作一综述。一、非化学药物治疗1.眼球摘除在单眼眼内肿瘤巨大、伴有长期视网膜剥离或新生血管性青光眼、疑有视神经侵犯或巩膜外转移时，常规治疗措施是行患眼摘除，而双眼患Rb的患儿摘除其病变较严重的眼球，另一眼采用放射治疗其他的局部治疗[6]。但是近年来也有许多学者主张更改标准，仍以保存眼球的治疗措施为主。2.EBRTRb对放疗敏感，EBRT已成为Rb的有效治疗措施，常应用于发展较快和已摘除眼球后的另一只眼。对双侧中度进展性Rb，可行EBRT，治疗有效率达89%[3]，与以前治疗相比,EBRT使眼球保存率显著提高。眼球保存率决定于疾病的分期和局部治疗后的再发率，而Rb在EBRT治疗后4年内再发较少，因此只与疾病的分期及治疗时肿瘤大小关系较大[7]。EBRT治疗可产生眼眶发育畸形、白内障、骨或软组织肿瘤、放射性视网膜和视神经病变等并发症。Mohney等[8]发现继发性恶性肿瘤发生率40年内为30%，90%的病人有眼眶发育畸形和白内障。放射的技术和剂量可能对此有所解释。3.局部贴敷放疗局部贴敷放疗与其他放疗相比更合理，因为放疗范围更局限，且有照射屏护。应用低能量局部贴敷放疗如（125I、103Pd）能够减少对眼眶骨和软组织的照射量。肿瘤的位置也是一个重要因素，贴敷治疗后极部肿瘤增加了放射性视网膜病变和视神经病变的危险性[9]。尽管贴敷放疗已用于早期治疗，但通常仍是辅助治疗，在一些病例中，控制肿瘤的唯一方法仍是眼球摘除。4.光凝治疗光凝治疗可用于赤道部至后极区域较小的选择性肿瘤（肿瘤直径<3mm，厚度<2mm）。局限于视网膜、无视神经或黄斑侵犯、没有脉络膜或玻璃体种植者，可通过手术显微镜或间接眼底镜检查，用氩激光治疗。光凝治疗亦可用于放射或冷冻治疗的补充[10]。5．冷冻疗法和温热疗法冷冻疗法和温热疗法皆是用温度来破坏肿瘤组织[10-12]。对较细小的（直径<3mm，厚度<2mm）且无种植转移的肿瘤疗效较好。Shields等[11]对188个肿瘤进行温热治疗，肿瘤明显消退的有161个（85.4%），23个（14.6%）再发。当视网膜与玻璃体已有肿瘤转移时，冷冻与温热疗法已不再适合。二、化学治疗1953年文献中开始出现Rb的化学治疗。在过去相当一段长时间里，由于化疗疗效低，副作用较大，可有全身并发症，因此应用较少，主要用于眼外期Rb的治疗。随着其他儿童肿瘤治疗的进步,现代化疗药物的不断出现，人们重新运用化疗治疗Rb，化疗也已成为标准的治疗措施。化疗可使肿瘤缩小，继而行局部放疗或手术切除，也为再发Rb提供辅助性治疗措施。1.化学减容化学减容也就是用全身化疗的方法使肿瘤缩小，再用冷冻、激光光凝或EBRT等来治疗[11,13]。1976年首次有文献报道利用环孢霉素和长春新碱缩小Rb的体积。后来，许多研究报道联合应用化学药物（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、氮芥、鬼臼乙叉甙、顺铂和卡铂等）后，肿瘤组织明显退缩。现在研究较多的化学药物是长春新碱、鬼臼乙叉甙和卡铂（VEC）[12-14]。Shields等[15]应用VEC方案治疗20例患者31只眼的54个Rb，2个疗程后，43%瘤体明显萎缩或钙化，54%瘤体有部分反应，22只眼局部肿瘤获得控制。Mustaf等[14]对36个Rb患者进行治疗（St.Jude分级，Ⅰ级9个,Ⅱ级18个,Ⅲ级9个），24个接受了计划中的12个疗程的化疗，11个因各种原因只接受了4-11个疗程的治疗，1个在第一个疗程中因有并发症而死亡，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级生存率分别为100%、91%和58%。Chan等[16]报告利用VEC联合环磷酰胺治疗21例眼内Rb患儿的26只眼，化疗和局部治疗后平均随访3.3年，76%患儿（80%患眼）未见复发。即使有玻璃体种植、在黄斑后极部、直径>1.5cm或累及锯齿缘者，未复发率仍达80%。尽管化学减容的指标并不明确，但人们已发现在新的化疗方案（联合激光、冷冻、巩膜板放疗等）治疗，Reese-Eusworth分级Ⅴ级的病人，71.4%眼球保存下来，40%避免眼摘除,68.4%避免EBRT，治疗水平也接近或超过EBRT效果[1]。Bectrakis等[17]报道了化学减容后Rb的临床病理特征。5个双侧Rb患者（Reese-EusworthV级），在他们功能性盲眼接受了2、3、4和6个疗程的化疗（卡铂、鬼臼乙叉甙、环磷酰胺和长春新碱）后，进行了计划中的眼球摘除。所有的肿瘤对治疗反应都很好，体积均减少。组织病理检查提示1个病人在3个疗程后肿瘤完全坏死，有Ⅰ型缩小，1个病人在4个疗程后有Ⅲ型缩小。剩下来的3个病人在2、3、6个疗程后，有Ⅱ或Ⅲ型缩小。他们同时观察到视网膜母细胞的异形，大约是由于对化疗的不同敏感性所致。他们认为单独的化学药物治疗不是Rb治疗的可靠措施，但是如果辅助其他局部治疗，则将是一线的治疗方法。2.化学药物--温热联合治疗热对化疗和放疗均有潜在的协同作用。在Murphree等[2]的对Rb治疗的回顾性研究中,38只眼首先用化疗（卡铂，每28天一个疗程）,再根据不同方案用激光热疗（300-700mW,10-30min）,发现在Reese-EusworthⅠ或Ⅱ级的患者中，化学-热疗100%有效。只有4个Ⅲ级病人中的2个和所有Ⅴb级的病人无效应。他们建议对宽小于6mm的Ⅰ级肿瘤应行热-化疗。Shields等[11]通过对治疗进行前瞻性非随机化分析发现，化学减容复合温热治疗能很好防止肿瘤再发，温热-化疗适用于不伴有玻璃体或视网膜下播散的相对较小的Rb。对选择性Rb可达到满意的控制，86%的肿瘤都显示持久的消退。但对基底直径>3mm的Rb需要强化治疗，可能出现各种并发症，如局限性虹膜萎缩、晶状体浑浊等。3.化学药物-放射疗法Kingston等[6]研究了化疗和EBRT联合治疗双侧Reese-EusworthⅤ级的病人，在放疗开始前，先进行两个疗程的化疗（长春新碱、卡铂和鬼臼乙叉甙）。由于病情严重，26只眼球中4只眼球被摘除。在其他所有病人中，肿瘤大小在两个疗程后都减小。在接下来的60个月中，2个孩子因眼外恶性肿瘤死亡。剩下来20只眼球，6只需要摘除。他们发现与以前的单纯化疗相比，化学-放射治疗并没有提高眼球保存率，而且病人出现更多的严重疾病。化疗还可能使放疗的不良反应增加。但也有报道化疗和EBRT、冷冻疗法联合时，对Rb治疗有明显作用[11-13]。Murry等[18]分别用0.1mg、1.0mg和4.0mg卡铂与EBRT联合治疗，发现对肿瘤控制率分别为75%、100%和100%。Madreperla等对[19]眼玻璃体基底部种植性Rb用贴敷放疗联合化疗1-2个疗程后，再接受VEC化疗，使化疗总疗程达6个，平均随访26.2个月后，80%眼种植瘤得到控制。贴敷放疗联合化疗是治疗眼玻璃体基底部种植Rb的有效方法。4.结膜下和玻璃体内化疗Rb的化疗，患眼肿瘤处应有理想浓度的抗癌药物分布，这就会减少抗癌药物对全身的不良反应。在遗传性Rb的转基因大鼠模型中，肿瘤的形成与玻璃体内卡铂注射呈剂量相关，组织病理也提示在玻璃体内注射的地方没有种植肿瘤的发生，而且玻璃体内注射也能安全实施。当眼内肿瘤有眼眶种植和继发性眼外播散时，玻璃体内注射和玻璃体切除均有很高的风险[20]。5.眼外Rb的化疗化疗在有眼外转移的Rb治疗中有重要作用。眼外Rb可能在眼周的软组织或视神经切除的切口边缘发生。但是，也可进一步转移至脑膜和颅内，甚至种植至脑脊液，还可转移至肺、骨和骨髓。在摘除眼球后，可能发现Rb已转移至视神经或穿透巩膜。这些都称为Rb的微转移，这是复发预后最主要的决定因素。当微转移灶发现后，并没有最佳的治疗方法。手术切除仍是首选，全身化疗和放疗是常用的方法，但在对有视神经侵犯的病人治疗中发现，尽管联合化疗（长春新碱、阿霉素、环磷酰胺）和EBRT，生存率仍很低[12,14]。直接播散至中枢神经系统是Rb病人死亡的主要原因。在发达国家中，早期诊断和治疗已降低了转移性Rb的发生率。在美国，10%的病例中发现有造血系统和淋巴系统的Rb转移。转移也经常在骨和骨髓中发现。Doz等[21]报道4个有CNS受累的病人，经过2个疗程长春新碱、鬼臼乙叉甙治疗后，3个部分缓解，1个完全缓解。他们又用化疗和头颅放疗作进一步治疗，尽管2个病人死亡，另外2个仍随访19和51个月，认为病人有可能从强化放疗中获益。三、Rb化疗的耐药性研究许多研究发现Rb在经过一定疗程化疗后，会对化疗药物产生耐药性，化疗效果明显下降。研究表明，化疗失败的患者中，30%肿瘤是因细胞中有抗多种药物的P粘蛋白的高度表达，并认为这可能就是Rb对化疗反应低的原因[22,23]。P粘蛋白与依赖ATP的膜转移有关，能促进化疗药物从耐药肿瘤细胞中外流。许多研究表明，其他恶性肿瘤的化疗失败也与P粘蛋白的增加有关。大剂量环磷酰胺或异搏定是P粘蛋白抑制剂，也通过P粘蛋白转运，与化疗药物竞争而降低耐药性。在许多动物实验及Rb肿瘤细胞灭活实验中，环磷酰胺可逆转多种化疗药物的耐药作用。Gallie等[24]对9例化疗失败的患儿加用环磷酰胺，并用相同化疗方案再次治疗,有7例得到控制。也有报道环磷酰胺能增强脊髓瘤、髓样白血病化疗效果。耐药细胞亦可产生其他耐药蛋白，如19kd多耐药蛋白、半胱甘肽酶等，且无法被环磷酰胺逆转，尚待进一步研究解决[25]。四．结论与展望在发达国家，早期诊断和早期治疗可治愈92%的Rb病人。首先挽救生命的目标已极大提高，接下来的目标则是保存视力和眼外观。儿童肿瘤学家发明了许多挽救视力和使儿童免除眼球摘除的新化疗技术。化学减容使肿瘤缩小后，再用其他措施（放疗、激光治疗、冷冻疗法等）破坏剩余的肿瘤组织。化疗药物的选择和给药途径仍在发展，但也有报道发现化疗导致肾脏损害、听力损害、第二肿瘤等并发症。随机的多中心回顾性临床试验正在研究化疗的长期效果、风险和不良反应。化疗仍将是转移性Rb的主要治疗方法。全身化疗也是病人最佳的选择。新化疗方案的药物剂量及联合用药的种类能否进一步减少，以及疗程能否进一步缩短尚有待进一步研究。随着分子遗传学和分子生物学的发展，Rb的基因治疗和预防将成为可能[26-29]。许多报道对Rb的基因治疗进行了动物试验，发现Rb的基因治疗前景很广阔，这也将是Rb治疗的突破和患者的福音。