弥漫性间质性肺病现在又称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD），包括已知病因（例如结缔组织病、环境、职业或药物相关肺病等）和未知病因两大类[1]。后者包括特发性间质性肺炎（IIP）、肉芽肿性肺病（例如结节病）、及其他多种少见疾病如淋巴管平滑肌肉瘤病（LAM）、组织细胞增生症X、嗜酸粒细胞肺炎等（见图1）。IIP包括7种临床病理类型，按发病频率分别是（临床诊断/病理诊断）：特发性肺纤维化（IPF）/普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）/NSIP、隐原性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP）、急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD）、呼吸性细支气管炎间质性肺病（RB-ILD）/呼吸性细支气管炎（RB）、脱屑性间质性肺炎（DIP）/DIP、淋巴细胞间质性肺炎（LIP）/LIP。
一．外科肺活检的指证
外科肺活检包括电视胸腔镜肺活检和开胸肺活检，其在DPLD诊断中的应用指证可以从两个方面考虑。一是不同DPLD的鉴别；二是IIP不同临床病理类型之间的鉴别。
（一）不同DPLD的鉴别
不同DPLD之间的鉴别，一般首先根据临床表现、影像学特征和实验室检查，大多可明确诊断。例如，职业、环境或药物相关的肺病，相应的病史采集对于诊断至关重要。结缔组织病相关的DPLD，通过临床表现和血清学检查，常可确诊。结节病支气管内膜活检和/或经支气管肺活检的阳性率很高，可达85%以上[2]，很少需要外科肺活检。其他罕见或少见的DPLD如淋巴管平滑肌肉瘤病（LAM），一般都具有典型的临床和影像学特征，内科肺活检有助于确立诊断。再如一些影像表现为弥漫性肺间质改变的疾病如癌性淋巴管炎、感染性疾病等，往往有相应的临床表现，必要时通过内科肺活检结合病原学检查，亦可确诊。但对于上述检查仍不能明确诊断者，仍可考虑选用外科肺活检。
（二）特发性间质性肺炎不同临床病理类型的鉴别
外科肺活检在DPLD诊断中的价值，主要体现在不同临床病理类型的IIP的鉴别上。IIP上述临床病理类型的确诊需要肺活检病理检查，在很多情况下往往需要外科肺活检。小开胸肺活检的诊断率高（可达90%以上）、并发症和死亡率低（分别为2.5%和0.3%）[4]。外科胸腔镜肺活检的诊断准确率、并发症与小开胸相同。临床实践中不少医师对外科肺活检持非常谨慎的态度，主要原因可能是认为肺活检结果并不能改变已有的治疗方案；另外，担心外科肺活检后得不到满意的病理诊断，也是重要原因之一。但我们应该认识到，在大多数情况下，IIP的诊断仅依靠临床和影像资料显然是不够的。例如，虽然IPF已有统一的临床诊断标准[1]，但即使有经验的专家，也只能对50%的病例可做出肯定的临床诊断。此外有研究证实，与临床资料和HRCT比较，组织病理学资料对最后诊断的确立具有最重要的影响[5]。特别需要强调的是，组织病理学评价是IIP分类的基础，而且病理学分类可提供重要的预后信息，对治疗方案的实施具有重要的指导价值。因此，如何合理地应用外科肺活检技术，如何更好地利用肺活检病理资料做出正确的诊断，是IIP诊断中的关键环节。
对于IIP不同临床病理类型之间的鉴别，临床和影像学特征（HRCT表现）有助于确定是否需要肺活检，是选用内科肺活检还是外科肺活检（见图2）。IPF/UIP的确诊当然需要外科肺活检；但在没有病理的情况下，临床医师根据临床和影像学标准[1]亦可做出可能的诊断。但这种临床诊断的可靠性，在很大程度上依赖于呼吸科医师和放射科医师的专业水平。因此就IPF/UIP的诊断来说，要决定是否需要外科肺活检并不容易：显然并非所有的病例都需要，但对于临床和影像表现不典型的病例、或当临床诊断的确信程度不高的时候，外科肺活检仍然是必要的[5]。
COP和AIP有时通过内科肺活检亦可获得典型的病理表现，而不需要外科肺活检。国内文献报道的COP中，不少病例就是通过经支气管肺活检或经皮肺活检确诊的。例如，北京协和医院报告的18例COP中，10例通过经支气管肺活检或经皮肺活检确诊，8例通过外科肺活检确诊[6]。当然对于内科肺活检不能确诊者，仍需考虑外科肺活检[7]。
就发表的文献和我们自己的经验看来[8]，NSIP也许是目前需要外科肺活检确诊的最常见的IIP。临床上NSIP相对常见，发生率仅次于IPF。由于现行的专家共识[1]认为，对于典型的IPF，可以不需要外科肺活检证实，因此NSIP已逐渐成为外科肺活检确诊的最常见的IIP之一。目前，NSIP作为一种疾病实体的地位还不明确，其自然病程尚不清楚，因此得到明确的病理诊断，就显得非常重要。在我们的一组16例通过外科肺活检确诊的IIP中，NSIP有9例；虽然对初始的皮质激素反应良好，但通过随访，已有4例分别在6~24个月期间出现结缔组织病的典型临床表现和血清学异常。北京协和医院报道的一组18例NSIP中[9]，9例（50%）抗核抗体阳性（滴度1:80～1:320），这些病例中有的会不会是结缔组织病的先期表现，有待随访观察。另外，NSIP的病理表现可分为富细胞为主型和纤维化为主型，对皮质激素治疗的反应性及预后也不尽相同[9]。因此，对于临床怀疑NSIP的病例，原则上应考虑通过外科肺活检确诊。
二．如何利用外科肺活检获得正确的临床病理诊断
通过外科肺活检获得病理标本后，能不能做出正确的临床病理诊断，有赖于以下几个重要环节。一是标本的代表性（标本的质量），二是病理医师的专业水平，三是临床医师与病理医师的互动。
标本的代表性包括两层涵义。一是获取标本的部位，二是标本的数量。活检时应选择病变的边缘部位，以便包括肉眼看上去正常的肺实质。避免HRCT上、或在手术中看上去“最严重”的病变部位，不从舌叶或右中叶的尖端取材，因为从这些部位获取的标本往往缺乏典型的病理特征[5]。活检要深入到胸膜下的肺实质，最大径约3cm~5cm。上述要点应在术前与胸科医师认真讨论。至于标本的数量，一般推荐多部位取材（2个或2个以上肺叶）。如果只从一个部位取一份标本，有可能反映不出病变全貌。例如，Monaghan等[10]总结了64例外科肺活检确诊的UIP和NSIP病例，均为多部位活检（至少2个部位）。病理分析发现，不同部位均表现为UIP者25例，均表现为NSIP者31例，而其余8例不同部位标本分别显示UIP和NSIP。对于这种所谓UIP/NSIP不一致的病例，其生存率、临床和生理学特征与UIP相似，预后较NSIP/NSIP一致的病例要差。该研究结果证实了同一病例不同肺叶可存在不同的病理类型，强调了多部位活检的重要性及其预后意义。
研究表明，IIP的临床、影像和病理诊断，在不同医师之间存在很大程度的不一致性（interobservervariability）。即使根据统一的IPF临床诊断标准[1]，呼吸科医师之间、放射科医师之间在诊断上都存在不一致性[11]。即使对间质性肺病比较有经验的病理科医师，对不同IIP的组织学诊断有时也不能达成一致[12]。临床研究表明，病理科医师在得知充分的临床和HRCT资料后，特别是通过与临床医师讨论后，诊断的一致性会明显提高[3]。在另一项研究中，Hunninghake等[13]对来自不同医学中心的91例疑诊IPF的病例进行了前瞻性诊断分析，结果发现一个由3名呼吸科医师组成的核心专家小组做出的IPF诊断的准确性，要明显高于各医学中心。上述研究结果提示，对于诊断不确定的病例，建议转给一个专家组进行会诊。这个专家小组应该包括呼吸科、放射科和病理科医师。我们自己的经验也说明，不同学科之间的交流和讨论，有助于提高对IIP的认识和诊断水平[8]。此外，我们还要认识到，IIP的诊断没有“金标准”，只有临床-放射-病理综合评价这条“银标准”[14]。例如，COP的病理改变是各种原因导致肺小血管通透性增加，血浆蛋白渗出到肺泡腔内造成肺泡损伤，是非特异性的。药物肺损伤及结缔组织疾病累及肺时病理可表现为局部机化性肺炎,但更常见的病变是NSIP或在NSIP基础上同时合并机化性肺炎样改变。由此可见，病理表现为机化性肺炎时临床并不一定能诊断为COP。临床医师对COP的诊断，是在临床特征、影像学表现结合病理形态、除外已知因素后做出的综合判断[6]。等待病理科医师给出“最后诊断”这种通常的诊断思维，在IIP的诊断中也许太过“苛求”了。专业水平高而且有经验的病理医师是必需的，但要做出最后的—而且是正确的—临床-病理诊断，还得依靠“集体”的专业水平和经验。
总之，要更好地利用外科肺活检，提高IIP的临床-病理诊断水平，以下几个关键环节值得重视[15]：（1）掌握适应证，既不能“滥用”，也应避免“保守态度”；（2）术前讨论：呼吸科医师应与胸科医师、必要时联合放射科医师进行充分讨论，根据HRCT表现确定活检部位，以保证得到合格标本以及客观的病理结果；（3）成立核心专家小组，提供会诊和交流平台，加强呼吸、放射和病理科医师的互动。（4）进行密切随访，积累诊治经验。得到初步临床病理诊断后，仍需随访疗效，观察病情变化；如果出现新的异常表现，还应该对以前的临床影像资料和病理资料进行回顾、再评价；对暂时不能做出共识诊断的病例更应密切随访。
参考文献
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（原文发表在中华结核和呼吸杂志,2007:30:243-245）
