必须重视妊娠合并病毒性肝炎的早期诊断与预防

必须重视妊娠合并病毒性肝炎的早期诊断与预防作者：首都医科…文章来源：作者原创点击数：更新时间：2006-7-2619:22:40
孕产妇合并病毒性肝炎不仅影响自身健康，而且可将肝炎病毒传播给胎婴儿，从而影响到人口素质，所以有关妊娠合并病毒性肝炎的专题讨论对妇产科临床医生是非常重要的。
一．病毒性肝炎是一个重要的公共卫生问题
根据病毒性肝炎历史回顾，公元前就已经有了黄疸性肝炎的流行，推测绝大多数可能是甲型肝炎，以后到19世纪发现在接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗后15%的人群出现了黄疸，20世纪上半叶又发现了输血应用血制品或接种疫苗后发生了潜伏期较长的肝炎，可能是乙型肝炎。虽然临床出现了黄疸型肝炎，但直到1908-1944年通过研究发现肝炎的病原体是病毒，以后随着诊断学的发展，尤其近来基因技术已在肝病的诊断方面广泛应用，对肝炎病毒的研究越来越深入。目前已发现甲肝病毒（HAV），乙肝病毒（HBV），丙肝病毒（HCV），丁肝病毒（HDV），戊肝病毒（HEV），以及新的肝炎病毒庚肝病毒（HGV），输血传播性病毒（TTV），微小病毒B19（ParvovirusB19）等均可引起病毒性肝炎。但以HAV、HBV、HCV、HDV为常见。
（一）病毒性肝炎传染性强，发病率高，流行范围广泛，是全球最主要的传染病，也是我国法定的乙类传染病，甲型肝炎全世界每年至少有140万人感染，60年代以色列甲肝发病率达到250/10万，在瑞士，29%的输血员、美国18-19岁的输血员中15%、以色列和南斯拉夫等国90%的输血员中血清抗-HAV阳性。1987年上海30000居民由于吃了未煮熟的毛蚶而爆发甲型肝炎，主要传播途径为粪-口传播。乙型肝炎感染者全球已达到3亿，我国属HBV感染高发区，HbsAg检出率10%（德国约0.3-0.5%），我国慢性无症状HBV携带者可能已超过1.2亿，现患乙型肝炎为2800万人，现患率达到2770/10万，累积起来我国已有约一半以上经受HBV感染，每年慢性HbsAg携带和清除率约0.24%，经过HB疫苗接种，尤其在新生儿人群中的接种，乙肝感染发生率正在下降。
丙型肝炎在全世界的流行率差异很大，如在供血员中感染率中东和非洲部分地区为1-3%，而中非可达20%，在德国0.4%，我国供血员中抗HCV（+）河北衡水高达91.94%，河南周口84.22%，内蒙古31.86%，浙江为16.80%，在我国输血后丙肝发病率2-3.4%，欧美为2-20%。
丁型肝炎的流行率差异很大，如亚马逊河各地区可达60%，丙肝是一种需依赖HBV而存在的缺陷性RNA病毒，HDV也HBV联合感染可引起爆发性感染，HBV和HDV重叠感染易形成慢性肝炎、肝硬化，在我国HbsAg（+）者中抗HDV阳性检出率在京、津、沪及东部沿海地区为0，在内蒙古为3.45%，安徽5.45%，西藏5.38%。
戊型肝炎主要流行于亚洲、非洲和中美洲的发展中国家，我国抗HEV流行率为17.2%，农村高于城市，上世纪80年代新疆爆发戊肝，发病人数高达11万多人。
（二）病毒性肝炎的传播途径常与日常生活或医务行为密切相关，易于流行。如甲肝、戊肝以粪-口传播途径，通过食品、水、日常生活接触均可传播，因此一但有患者，涉及人数多；乙肝主要通过医源性传播如输血、血制品，这类被传染者多为严重患者，如失学过多，血友病、白血病、肾功能衰竭血透析者，使预后更差。此外经被HBV病人血及其他体液污染的器械而传染其他患者，对医务人员的职业传播也具有危险性，在为HBV患者操作中不慎损伤，即使微小创伤也有被HBV感染的可能性，患者血内HBV病毒颗粒达1012/ml时仅0.0001ml血就可引起急性乙肝，而乙、丙肝的围生期传播、性传播更涉及广泛的人群。
丙肝与乙肝一样也以血行传播为主，受血者、反复不洁器械供血者，静脉吸毒者、同性恋患者多是危险人群。
我国人口众多，各地经济文化及卫生水平差异很大，各种病毒性肝炎发病率高，阻断传播途径存在较大的困难。
（三）病毒性的肝炎的后果
急性肝炎流行及死亡，除甲、戊肝以外，乙、丙、丁均可成为慢性肝炎或病毒携带者，由于他们症状不明显或无症状，不被社会重视，而成为传染源，使病毒性肝炎感染率日益增多。
而慢性感染的后果常发展为肝硬化、肝癌，WHO称乙型肝炎为除烟草以外的第二个致癌源。
从病毒性肝炎的流行、传播途径及严密后果来看，他是一个不容忽视公共卫生问题，需引起社会及相关部门的重视。
二．围生期病毒性肝炎的特殊意义
对病毒性肝炎而言，儿童、老人、孕妇是特殊人群，而孕妇比其他二类人群更为重要，因她患病毒性肝炎时不只关系到她自身的安危，而且还涉及到她宫内的胎儿及生后的婴儿，而对于出生于一个病毒性肝炎妈妈的孩子来说，他的健康问题不仅在围生期甚至终身被累及。
（一）孕妇对病毒性肝炎的易感性
与非孕妇相比，孕妇对甲、乙、丙型肝炎易感性相似，与男性也相似，但戊型肝炎在孕妇中高发。孕妇血清中HbsAg的检出率与同龄非孕妇女相近。
但在妊娠期特有的肝脏疾病常与病毒性肝炎相混淆，而影响诊断，如急性妊娠脂肪肝、HELLP综合症，妊娠肝内胆汁淤积症，妊娠剧吐所致的肝功能障碍，发生率可达13-33%，以及比较可见的肝被膜下出血、肝破裂等。
（二）妊娠期病毒性肝炎的特点
由于妊娠期肝脏可发生一些生理变化，如由于母体胎儿的营养及排泄使新陈代谢旺盛，肝脏负担大；肝血流从非孕期与心排出量的35%降到28%，胎盘激素减少肝脏对脂肪吸收转运及胆汁排泄，胆道平滑肌松弛影响胆囊排空及下腔静脉变小，奇静脉血流量增加而使半数孕妇有轻度食道静脉区长。此外肝功能也与非孕期略有变化如血清白蛋白降低，α、β球蛋白升高，A/G比值下降，甘油三脂可增加3倍，胆固醇增加2倍，血浆纤维蛋白原升高5%，ALP增高2倍等。
这些生理变化可改变病毒性肝炎的病理生理过程和预后，如孕妇肝脏储备功能好，无黄疸性肝炎及慢性肝炎，其临床经过与非孕期接近，但如出现黄疸、肝功能损害较重则比非孕期容易发展为重症肝炎，其病死率很高，如1986-1988年新疆戊肝非孕妇女死亡率1.41%，成年男子0.29%，而孕妇高达13.46%。但甲型肝炎孕妇转为重型肝炎者少，病死率与非孕期相似。
慢性肝炎者妊娠可使肝炎过动，诱发为慢性重型肝炎。慢性肝炎合并肝硬化的孕妇则18-35%发生食道静脉曲张出血，病死率高。早孕期病毒性肝炎可加重妊娠反应，常与正常生理反应混淆而延误诊断，妊娠晚期则病毒性肝炎患者妊高症发病率增高，而且由于凝血因子合成障碍致产后出血，增加病死率。
（三）对胎婴儿的影响
1．妊早、中期肝炎患者流产率可达20-30%。
2．妊晚期肝炎患者早产率可达35-45%，死产率5-20%，胎膜早破率达25%，新生儿窒息率高达15%，而正常妊娠组其发生率均明显增高。多重感染（即有二种或以上病毒符合感染）者比单一感染者预后更差。
3．目前尚无病毒性肝炎致先天性畸形的确切证据。
4．母婴传播致宫内及新生儿肝炎病毒感染，乙、丙型肝炎多见，甲、戊型肝炎少见。
（1）母婴传播可分为垂直与水平传播，在代代相传的恶性循环中此种传播最为重要，母婴传播中以围生期传播包括种系传播及宫内传播，及产时传播的垂直传播及水平传播（生后抚育及生活过程中的传播）。美国一年有16000例HbsAg（+）和4300例HbeAg（+）妇女分娩，其新生儿中3500例成为慢性肝炎，种系传播已被证实，用免疫组化在HbsAg（+）卵细胞浆及部分间质细胞中检出HbsAg，也证实各级生精细胞和精子中有游离型整合型HBVDNA。
宫内传播以经胎盘传播为主，已经证实胎盘组织中蜕膜细胞、滋养层细胞、绒毛间质细胞、绒毛毛细血管内皮细胞中HBV-DNA依次递减，此结果可能因绒毛间隙血中HBV感染蜕膜细胞或经阴道内HBV上行感染胎膜、羊水，从而胎盘及胎儿受染。
产时通过产道胎儿吸入或吞咽含HBV的母血、粘液、羊水而感染，HBsAg（+）孕妇阴道分泌物、血、羊水中HbsAg（+）率分别达到98%，100%及33%，新生儿胃内容物HbsAg（+）占95%，生后传染与母乳喂养，生活密切接触有关。
而丙型肝炎感染40%发生在围生期和一岁内。
（2）母婴传播发生率及后果
①从新生儿血液中检验HBsAg估计宫内传播发生率约5-10%，但用胎肝分子杂交检测结果超过60%，近来发现了HbsAg（―），但HBV-DNA（+）的母婴传播。
②宫内传播的胎儿80%为慢性无症状HBV携带者，这与胎儿免疫应答不成熟，产生细胞因子和细胞毒活性低下，及母HB抗体在胎儿血中存在，对胎儿的免疫应答产生负调节，使胎儿体内病毒复制水平很高，一般可在1000pg/ml以上，HbeAg检出率3岁内近90%，4-6岁近70%，7-12岁近60%，慢性HBV感染是肝硬化及肝癌的主要原因，其中25%死于此二种病。
③影响宫内传播的因素。母亲疾病状态：急性肝炎时传播率高，慢性活动性肝炎母婴传播率>50%，无症状慢性HBV携带者，孩子发病率<10%。
母亲血清标志物状态：HbsAg（+）、HbeAg（+）则宫内传播率可达80-90%，二岁时感染75-80%，3-5岁时34-44%，男婴比女婴多。HbsAg（+），HbeAg（-），抗Hbe（+）则新生儿可有40-60%一过性HbsAg（+），既而产生HbsAb（+）。HbsAg（+），HbeAg（―），抗Hbe（―）则少数新生儿可成为无症状HBV携带者。
母HBV-DAN水平高，胎儿病毒负荷量大，可致HBV感染，80%成为无症状HBV携带者。
慢性无症状HBV携带者（chronicasymptomaticHBVcarrierAsc）是巨大的人间HBV的储存库，对人群，尤其是易感人群是极大的威胁，也在母婴传播阻断中也是一个值得注意的人群。
三．妊娠合并病毒性肝炎的早期诊断及预防
病毒性肝炎通过多种方式传播，在我国是高发传染病，要预防和减少发病率，三个环节是关键：一是对病原体深入研究，探讨有效杀伤手段，二是阻断传播途径，三是提高宿主免疫力。
在妊娠期病毒性肝炎主要着重于后二者，第一环节是研究人员的重任。
（一）加强健康教育，培养健康的生活行为，良好的生活习惯、提高自我保健意识，此工作不仅只针对孕妇，而是全民均应接受健康教育，不仅可提高自身免疫力，也可及早发现慢性无症状性HBV携带者，而且可自觉地去阻断传播途径，特别是粪―口传播和性传播。
（二）强化孕前的咨询：HBV感染已证实可从女方卵细胞、男方精细胞携带病毒致种系传播和宫内传播，因此准备怀孕前，双方要做乙肝、丙肝病毒标志物测定，如HbsAg或HbeAg，或抗HBc阳性，均需做HBV-DNA测定，如丙肝抗体IgM（+）则要测定HCV-RNA。并进行治疗。并要指导孕前及孕期卫生知识，减少各种病毒性肝炎的感染，如有慢性肝炎则要积极治疗。
（三）孕期检测病毒性肝炎，早期诊断、积极治疗。所有孕妇不管有无病毒性肝炎症状，也不管有无感染史应常规做甲、乙、丙肝血清标志物检查，（+）者则做特异DNA或RNA，估计垂直传播的危险性，有症状之急、慢性肝炎转传染病院积极治疗。
（四）减少医源性传播：医源性传播关系到妊娠母婴安全，也关系到医务人员的安全。
（1）严格掌握使用血、血制品的适应症，供血单位及血制品生产部门要严格对供血者进行病毒性肝炎标志物测定，并要注意感染窗口期的假阴性。
（2）对肝炎病毒标志物（+）或急、慢性患者严格管理，传染性强的如各种病毒肝炎正发病者，HbsAg、HbcAg、抗HBc（+）或HBV-DNA滴度高者、HCV-IBM（+）、HCV-RNA者应集中到传染病院产前检查及分娩。并根据血估计DNA情况决定母乳喂养与否。
如无症状HBV慢性携带者仅HbxAg（+），DNA滴度低者在非传染病院检查、分娩者应住隔离区，在隔离产房或手术室分娩，对所有物品及用具要严格消毒，防止院内交叉感染及职业感染。新生儿科要将HBV宫内感染的新生儿视为感染源，同样严格管理。
（五）主动、被动免疫
目前是阻断传播的最有效办法。
主动免疫：1.孕前如各种肝炎病毒标志物均（―），应进行系统免疫，目前甲肝疫苗、乙肝疫苗已在临床应用，乙肝疫苗还可预防丁肝，待抗体滴度达到有效水平时在怀孕。
2．孕妇如各种病毒标志物（―），目前主张乙肝主动免疫保护，因乙肝为基因型重组疫苗，非活疫苗，孕妇可以接受，一般从23周起实施0，4周、12周共三次，每次20ug。
3．新生儿生后24小时内，1月、6月注射乙肝基因疫苗，阻断HBV感染率78-85%。
被动免疫：1.如HBV标志物阳性孕妇从孕28周起，每4周注射乙肝免疫球蛋白HBIg，抗体可通过胎盘到胎儿体内产生免疫保护，保护率可达75%。
2．新生儿联合免疫：
对母HbsAg、HbeAg、HBV-DNA滴度的新生儿在出生后6小时内、生后2周各注射HBIg，生后1月、2月、7月各注射乙肝基因重组疫苗，阻断率可达90%。
3．医务人员如不慎在有皮肤或粘膜损伤情况下被病毒性肝炎分泌物污染时也可采取以上免疫方法，高危职业人群，如产科医生、护士、口腔科、内窥镜、儿科医生、护士、污物处理人员应进行主动免疫，预防职业传播。

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