3．结节性硬化症 结节性硬化症（tuberoussclerosis，TS）又称Bourneville病、主要临床特征为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。年发病率为3.3/10万，患病率约1/2万～30万，男：女约为2～3∶1。
【病因和发病机制】
遗传可能是主要的病因，散发病例仅占少数。遗传方式以常染色体显性遗传为主。近年分子生物学研究发现4个结节性硬化症候选基因，分别位于9q34.1-34.2、1lql4～32、12q22～24.1以及1613。本病发病机制不详，基于错构瘤发生于不同器官，以及这些错构瘤的形态和生物学特点，可以推测本病系结节性硬化症基因突变导致基因产物-tuberin失活而引起神经外胚层、中胚层和内胚层畸形发育。结节性硬化症的分子病理机制尚未定论。目前认为结节性硬化症基因突变类似视网膜母细胞瘤和Ⅰ型神经纤维瘤病，具有Knudson的"双重打击效应"，即结节性硬化症基因有两种突变方式：一种为遗传性突变，来自亲代遗传；另一种为自发的体细胞突变，为后天获得的突变。拥有一种突变可为表型正常或仅有皮肤症状，只有在两个等位基因均发生突变时，才会导致细胞生长和分化紊乱。
【病理】
特征性病理改变：
1．大脑散在的多发结节，呈黄白色，质硬。数目和大小不一，直径超过3cm者可表现巨脑回畸形。分布于大脑半球灰质和白质，额叶多见，脑室室管膜下的小结节可以阻塞侧脑室孔、第三脑室等而引起脑积水。组织学示结节由非常致密的细胶原纤维所组成，内含形态奇异的胶质细胞和不典型的神经元。
2．皮肤皮脂腺瘤为扩张的血管和结缔组织过度增生。真皮中有聚集成群的上皮细胞，皮下组织内可见毛囊和汗腺异位。另一改变是鲤鱼皮斑、甲下纤维瘤、叶状白斑。
3．眼底视网膜晶状体瘤，为未分化的成胶质细胞过度增生。
4．骨骼骨质硬化和囊性变，全身骨骼均可受累。此外还有脊柱裂、多趾（指）畸形和髋关节先天性脱臼等。
5．内脏肿瘤在心、肾、甲状腺、胃肠道、肝等器官也可发现错构瘤。
【临床表现】
典型症状为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退，但临床多以不典型（顿挫型）居多。
1．皮肤损害最具特征意义。约88％患者有面部皮脂腺瘤、呈蝶形分布于口鼻三角区。为对称、散在、针头大小的粉红或淡棕色透亮的蜡状丘疹，按之不褪色、质地坚硬。多在4～5岁出现、随年龄增长而丘疹逐步增多。青春期后融合成片、色泽加深。约14％患者有鲤鱼皮斑。
2．神经系统损害
（1）癫痫：70％～100％病人有癫痫发作，在皮损和颅内钙化之前即可出现。智能正常的70％有癫痫发作，而智能障碍者几乎达100％。多在2～3岁前发病，初起多为婴儿痉挛，以后转为全身性发作、简单部分性发作或复杂部分性发作等。少数可以仅有癫痫而无其它临床表现。
（2）智能减退：约占55％，其中88％在5岁以前已有癫痫发作、仅少数无癫痫发作而有智能减退。常伴有行为异常、情绪不稳、易冲动，少数出现幻觉、思维紊乱和精神分裂症样症状。
（3）神经系统阳性体征：9％的病人可有神经系统阳性体征：如肌张力减退或增高、单瘫、偏瘫、截瘫、锥体外系症状（包括手足徐动、帕金森综合征）以及小脑性共济失调等。
（4）颅内高压征：极少数病人因室管膜下小结节阻塞脑脊液通路、或并发脑室内星形细胞瘤而阻塞室间孔等引起颅高压。
3．眼部病损30％～60％病人伴发视网膜晶体瘤。通常位于眼球后极，呈黄白色或灰黄色而略带闪光，圆形或椭圆形，表面稍隆起，大小约为视乳头的1/2～2倍。少数可突然失明。此外，还可见到小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩等。
4．骨骼病变主要是骨质硬化及囊性变，少数合并脊柱裂、多指（趾）畸形和髋关节先天性脱臼。
5．内脏损害以肾肿瘤最多见，其次为心脏横纹肌瘤，其它内脏器官损害有甲状旁腺、甲状腺、胸腺、乳腺、胃肠、肝、脾、胰腺、。肾上腺、卵巢、膀胱和子宫等。
【影像学检查】
1．影像学检查头颅平片可见脑内结节性钙化和因巨脑回畸形而导致的巨脑回压迹；头颅CT检查能发现较小结节，并显示其部位和大小以及脑室的改变，后者更有助于临床不典型病例的诊断。
2．脑电脑检查有婴儿痉挛发作者可见高幅失律脑电图，合并其它类型发作者亦有相应的痫性放电。
【诊断】
1992年Roach等提出了结节性硬化症的诊断标准：
1．主要特征
（1）面部血管纤维瘤；
（2）多发性指（趾）甲下纤维瘤；
（3）大脑皮质结节（组织学证实）；
（4）室管膜下结节或巨细胞性星形细胞瘤（组织学证实）；
（5）突入脑室内的多发性室管膜下钙化结节（影像学证实）；
（6）多发性视网膜星形细胞瘤。
2．次要特征
（1）一级亲属受累；
（2）心脏横纹肌瘤（组织学或影像学证实）；
（3）其他视网膜错构瘤或脱色斑；
（4）脑内结节（影像学证实）；
（5）非钙化性室管膜下结节（影像学证实）；
（6）鲨皮斑；
（7）前额斑；
（8）肺淋巴血管平滑肌瘤（组织学证实）；
（9）肾血管平滑肌脂肪瘤（组织学或影像学证实）；
（10）多囊肾（影像学证实）；
3．辅助特征
（1）色素减退斑；
（2）皮肤叶状白斑；
（3）牙龈纤维瘤；
（4）乳牙或恒牙散在釉质斑；
（5）直肠多发性错构瘤性息肉（组织学或影像学证实）；
（6）多发性骨囊肿（影像学证实）；
（7）大脑白质异位症（影像学证实）；
（8）其它器管的错构瘤（影像学证实）；
（9）婴儿痉挛症。
根据上述特征，将结节性硬化分为：
①肯定结节性硬化症：具备1条主要特征，或2条次要特征，或1条次要特征，和2条辅助特征；
②可能结节性硬化症：具备1条次要特征和1条辅助特征，或3条辅助特征；
③可疑结节性硬化症：具备1条次要特征，或2条辅助特征。（注意，皮肤和眼底表现典型时可不需组织学证实。）
【鉴别诊断】
本病须与其他症状性癫痫以及原发性癫痫相鉴别,主要依据本病的典型临床表现及影像学改变。
【治疗】目前尚无有效的治疗方法，主要对症治疗。
使用北京市东城区朝阳门医院研制的中成药"救脑益智胶囊"治疗能够起到以下作用：①控制或减轻癫痫发作；②增强智力。
【遗传学】多为常染色体显性遗传，少数呈散发。本病存在遗传异质性，自Frye等首次将TS基因定位在9号染色体以来，共发现4个候选基因，分别位于9q34.3、16q13.3、12q22～24.3以及11q14～23。基因组数据委员会将其依次定为TSCI～TSCI4型。基中多数TS家族与9q34.2和16q13.2突变有关，但这两基因位点突变在表型上无区别。现仅TSC2基因被分离和鉴定，其mRNA为5.5kb,可广泛表达，产物为tuberin,与GTP激酶活性蛋白GAP3同源，具有调节细胞增殖和分化的作用。最近发现TSCI基因缩码一种被称为错构瘤的蛋白。
A:
A:
A:
A:
