肝豆状核变性

肝豆状核变性文章编辑：高立勋更新时间：2007-11-1

一、概述肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）又称Wilson病，是一种遗传性铜代谢异常的疾病。发病率约为l:50000。其特点是铜沉积在肝、脑、肾及角膜等组织，以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环为其临床特征。发病年龄3～60岁，以7～12岁最多见。男女发病相等。早期的临床症状不一。约占总数50%以上的病例以肝病的症状开始；约20%以神经系统异常为首发症状；其余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起病。肝豆状核变性起病年龄较小者，早期多以肝病的症状为主诉，病程可能较急。起病年龄较大者，常以肝病或神经系统症状开始，病情发展可能较缓。年长儿或成人期起病者多以缓慢进展的神经、精神症状为主。本病是常染色体隐性遗传病，其发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关。正常人自膳食中摄入的铜每日约为l～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin），再进入血循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微。肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：①胆汁排铜明显减少；②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。二、临床表现（一）症状1.消化系统症状：约半数患者在5～10岁内，可表现为急性或慢性肝炎的病程，常见食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。2.神经系统症状：多见于年龄较大的儿童。神经系统表现一般出现在12～30岁患者，神经症状的主要表现是锥体外系症状。①震颤：早期常限于上肢，渐延及全身，多表现为快速、节律性、粗大似扑翼样的震颤，可合并有运动时加重的意向性震颤。②发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的肝豆状核变性，说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言，吞咽困难多发生于晚期患者。③癫痫发作较少见。3.精神症状：早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数肝豆状核变性具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。（二）体征1.肝病症候：体格检查可见肝脾肿大、肝区压痛、水肿等体征。有的出现肝脏质地坚硬、腹水、食管静脉曲张、出血倾向等肝硬变表现。偶可见急性或亚急性黄色肝萎缩，导致严重肝功能衰竭。2.神经精神症候：常见肌张力不全，表现为头部或肢体的异常姿势、步态异常、躯干扭转痉挛等。精细动作（吃饭、写字、穿衣）困难。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。CT检查、脑诱发电位都无特异性表现。MRI对衡量大脑、小脑及脑干病变较CT敏感，脑电图检查无特异性改变，脑干诱发电位早期正常，当神经系统症状明显时，则可有明显异常。3.眼部症候：K-F环位于角膜周围缘的膜后弹力层，呈棕色或绿色，或金黄色，宽可达2mm，用斜照灯或肉眼即可看到。此色素环与铜颗粒的分布、密度及大小有关。K-F环几乎总与神经系统症状相伴行，但在无症状儿童或肝脏受损、特别是伴慢性活动性肝炎者，可无K-F环。4.血液系统症候：常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。5.肾脏表现：肾功能受损程度不一，包括肾小球滤过率降低，肾血流量减少和肾小管病变。其中近曲小管受累可有氨基酸尿、糖尿、尿酸增高（伴血清尿酸低）、高尿磷、高尿钙、蛋白尿，后者包括低分子球蛋白和胶原分解产生的羟脯氨酸多肽；远曲小管受累pH降至5.2以下，这也是肾结石形成的原因。6.骨骼改变：常有骨骼改变，如骨骼畸形、关节疼痛、X线检查有骨质稀疏、佝偻病、退行性骨关节病等。骨骼症状常与肝、肾症状同时存在，少数病例以骨关节症状为主。最易受累的关节是膝、踝关节，双下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。骨骼病变与肾小管功能障碍有关，也可能与铜沉着在骨骼系统有关。7.其他症候：心脏可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常，继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病，指甲弧呈蓝色。三、医技检查1.实验室检查1.1血清铜蓝蛋白：可用酶法或免疫化学法检查，正常小儿血清铜蓝蛋白为200～400mg/L。血清铜氧化酶活性可以代表铜蓝蛋白的含量。本病时血清铜蓝蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L以下。但是约有5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。1.2非铜蓝蛋白血清铜：正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为15～20μg/L，未经治疗的肝豆状核变性患者血清该类铜含量可达500μg/L，但其他肝、胆病变也可升高，因而诊断价值不大。1.3尿铜：正常人＜40μg/24h，Ⅰ期后或有临床表现的肝豆状核变性患者可达100μg/24h以上；Ⅱ期患者偶有增至＞1000μg/24h者。1.4肝铜：正常含量为15～55μg/g干重，未经治疗的肝豆状核变性患者达250～3000μg/g干重，＜250μg/g干重者可除外该病。2.脑CT检查：在初期可无异常，以后可见豆状核（壳核及苍白球）及尾状核的部位有低密度区。丘脑、大脑半球白质、小脑齿状核也可有低密度区。病情严重者可见脑室扩大，弥漫性脑萎缩。3.MRI检查：MIR扫描示豆状核T1加权低信号，T2加权高信号。在大脑灰质和自质可见多数限局性病灶，尤以灰质明显，在豆状核、尾状核、中脑、小脑常见两侧对称性长T1长T2病灶。阳离子发射断层扫描（PET）早期即可见广泛的葡萄糖代谢减低，特别是豆状核最为显著。4.其他：①必要时可做肝穿刺测定肝铜定量；②在诊断困难的情况下，如铜蓝蛋白正常，杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有K-F环，肝、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时，可做放射性核素铜渗入试验；③采用PCR技术进行基因诊断有一定的参考价值。四、诊断依据1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有肝豆状核变性患者或死于原因不明的肝病者。2.临床表现：缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征以及进行性震颤、精神异常等，或者具有急、慢性和暴发性肝炎、肝硬变、门脉高压症等。3.肉眼或裂隙灯证实有K-F角膜色素环。4.血清铜蓝蛋白（CP）＜200mg/L或血清铜氧化酶＜0.2活力单位5.尿铜＞1.6μmol/24h。6.肝铜＞250μg/g（干重）。判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑肝豆状核变性。五、容易误诊的疾病肝豆状核变性不仅发病年龄悬殊、起病缓急与病情进展速度不一，而且各脏器受损的顺序和程度也存在差异，导致初发症状多种多样，临床表现复杂多变，造成临床诊断困难。一般而言，儿童期大多以肝症状、肌张力障碍为主的神经症状为首发；青壮年期常以震颤为主的神经症状首发，也有部分患者以舞蹈-手足徐动症、肌阵挛、投掷运动等神经系统表现为首发症状；还有少数患者以血液、骨关节、肌肉、肾脏、内分泌方面的症状起病。如果对此不熟悉，或未能与可能出现上述首发症状的其他疾病仔细鉴别，则十分容易误诊。1.急、慢性肝炎或肝硬变：以肝脏症状为首发症状而无明显的神经症状者，常易误诊为各种肝病，如暴发性肝炎、急性或慢性肝炎、肝硬化等。尤其是小儿患者，常以明显的肝损害症状为首发症状，如食欲不振、倦怠、恶心、呕吐、黄疸、肝脾肿大以及发热，个别直到死亡也不出现神经症状，可误诊为各型肝炎。有渐进性肝脾肿大、发生腹水和食管静脉曲张者，易误诊为肝硬化。而慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化也尿铜可升高，原发性胆汁性肝硬化、肝外胆管阻塞、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高。但肝病无血清铜减低、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常；亦无角膜K-F环。2.帕金森综合征、舞蹈病等：肝豆状核变性中年以后起病，有突出的肌张力增高及震颤等锥体外系症状明显者，常被认为是帕金森病。少数患儿以舞蹈症为临床表现，则与小舞蹈病难以区别。青年患者以震颤为主诉者，常被误诊为甲亢或神经官能症。但帕金森病、特发性肌张力障碍等病均无铜代谢异常及角膜K-F环，可以鉴别。3.精神分裂症等：以精神异常为首发症状或精神症状突出者，易误诊为精神分裂症、躁狂症、抑郁症等功能性精神病或癔病。实验室以及CT等检查可以鉴别。4.急性肾炎及肝肾综合症：有肾脏损害者，特别是合并蛋白尿或肾功能障碍者，易误诊为急性或慢性肾炎及肝肾综合征。但无血清铜减低、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常；亦无角膜K-F环。5.骨关节炎等：有骨关节改变者易误诊为各类关节炎、佝偻病等。尤其是骨-肌型肝豆状核变性，均以佝偻样骨骼改变和肌病样症状为主，而神经系统和肝脏方面的症状体征较少，多误诊为各类关节炎、佝偻病以及肌营养不良等疾病。血铜、尿铜及铜蓝蛋白的检查可以鉴别。6.溶血性贫血：血液系统损害明显者，易误诊为血小板减少性紫癜、溶血性贫血及脾功能亢进。家族史对本病的早期诊断颇为重要，因为常染色体隐性遗传性疾病有家族史者达30%，做角膜裂隙灯和血清铜蓝蛋白的检查，对鉴别诊断很有帮助。六、治疗原则治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。1.低铜饮食：每日食物中含铜量不应＞1mg，避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、坚果、蘑菇、巧克力等。控制饮用水的铜含量，有条件者饮用去除多数金属离子的净化水。2.铜络合剂2.1D-青霉胺：是目前最常用的药物，剂量为每日20mg/kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，通常在治疗第1年内要求每日尿铜排出量＞2mg。一般在服药数周后神经系统症状可见改善，而肝功能好转则常需经3～4个月治疗。必要时可短期合并应用糖皮质激素治疗。因青霉胺可能拮抗维生素B6的作用，故应同时补充B6每日约25mg，以避免B6缺乏。服青霉胺期间应定期随访，并检查血象、尿常规、红细胞沉降率等变化。2.2三乙烯四胺：不良反应较轻，但效果不如青霉胺，适用于不耐受青霉胺者。3.锌剂：锌制剂与铜离子结合后减少肠铜吸收。常用者为硫酸锌或醋酸锌，后者胃肠反应较少，每日口服量以相当于50mg锌为宜，分2～3次，餐间服用。4.其他治疗：针对肝功能受损、高铜血症可给与白蛋白输入；椎体外系症状可对症治疗，如用安坦、氟哌啶醇、东莨菪碱、左旋多巴等；对有骨骼脱钙者可以补充维生素D或钙剂。5.肝移植术：对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿经上述各种治疗无效者可考虑进行肝移植。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。七、预后对于本病的各型病例，治疗越早，预后越好。早期治疗可使症状消失，维持正常健康状态。对于症状前病例进行治疗，可以预防发病。本病如不经治疗，以肝病症状开始的病儿，常死于肝功能不全；当出现神经系统症状以后仍不治疗，多在数年内恶化，死亡。肝、脑、肾症状都很严重的病例，治疗效果较差。

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