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肝豆状核变性
作者：周卫平 来源：肝病博士
『疾病概述』 肝豆状核变性又称威尔逊氏病，是一种遗传性铜代谢异常的疾病，其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，由此引起一系列临床症状。自1912年Wilson对本病做了经典的描述以来，本病在遗传特点、病理变化、发病机理、临床特点、早期诊断、症状前DNA诊断、祛铜治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明，本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道，在早期诊断、早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。 『诊断说明』 本病可以治疗，所以早期诊断非常重要。对于任何原因不明的肝病、锥体外系症状、溶血性贫血、肾小管功能不全、代谢性骨病，都应想到肝豆状核变性的可能。家族史很重要，若父母为近亲婚配，同胞中有本病，则对诊断有很大帮助。应进一步检查角膜K-F环，必要时用裂隙灯检查，阳性者可确诊。血铜蓝蛋白减低是本病的特征之一。约５％的病例血铜蓝蛋白正常。此外，血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征、蛋白缺乏性营养不良、吸收不良综合征、慢性肝炎等。尿铜增加除见于本病外，还见于胆道梗阻和肾病综合征。如果仍不能确诊，可考虑做肝穿刺测定肝铜定量，或做同位素检查。 对于本病患儿的家族成员，均应进行检查，以早期发现尚未出现症状的病例，以能早期治疗。此外，对家族中的健康成员应检测其是否为缺陷基因携带者，即本病的杂合子，以便对其做遗传咨询。症状前诊断（presymptomaticdiagnosis）是对于临床尚无自觉症状，但铜已在体内开始蓄积的病例做出诊断。此时有一部分病例已可查出K-F环，肝脾肿大，血铜蓝蛋白减低，肝功能异常。少数亦可见脑CT改变。最准确的症状前诊断是DNA分析。现阶段可用与肝豆状核变性基因（在第13号染色体长臂上）紧密连锁的多态性位点进行家系的RFLP连锁分析，即可确诊。本病的杂合子无临床症状，但约有5％～20％可有血清铜蓝蛋白减低。如果肝豆状核变性病人的同胞有血清铜蓝蛋白减低，则考虑有两种可能：或为杂合子，或为本病的症状前病例。本病的产前诊断已有可能。 『发病机制』 本病是常染色体隐性遗传病。缺陷基因定位于第13号染色体长臂上，与红细胞酶（酯酶Ｄ）的位点有连锁。病儿的双亲多系杂合子，常见近亲婚配。基本的生化病变是铜代谢异常，引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每日约为1～5MG，其中约40％由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白（ceruloplasmｉn），再进入血循环。正常时血浆铜约95％是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。铜蓝蛋白是一种α-球蛋白，是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者，细胞色素Ｃ氧化酶、过氧化物岐化酶、多巴胺β羟化酶等都含有铜。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L（20～40mg/dl），2个月以下婴儿略低。体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微。肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：肝脏合成铜蓝蛋白的速度减慢，因而血中铜蓝蛋白减低；胆汁排铜明显减少。由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内。肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，至使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜（非铜蓝蛋白的铜，nonceruloplasmincopper）含量增加。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。 『实验室检查』 主要的改变是血清铜蓝蛋白减低，血清中非铜蓝蛋白的铜增多，尿排铜增加，胆汁排铜减少，肝含铜量增加。 正常小儿血清铜蓝蛋白为200～400mg/L（20～40mg/dl）。血清铜氧化酶活性可以代表铜蓝蛋白的含量。本病时血清铜蓝蛋白低于200mg/L（20mg/dl），甚至在50mg/L（5mg/dl）以下。但是约有5％的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。本病时尿铜有增加，可达每24小时1.57～15.7μmol（100μg～1000μg）以上。正常小儿尿铜低于0.6μmol（40μｇ）/24小时。尿的收集要严防污染，否则影响结果。血中非铜蓝蛋白的铜（与白蛋白疏松结合的铜）相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝蛋白减低所致。正常小儿血铜11.3～29.2μmol/L（72～186μg/dl）。本病时肝铜增加，在尚未出现症状以前肝铜已有明显增加，超过100μg/g（干重），多数超过250μg/d（干重），正常人肝铜在45μg/g（干重）以下。静脉注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐渐下降，4～48小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血中，血64Cu又上升。本病时血64Cu下降缓慢，无第二次上升。 『病理说明』 肝脏肿大。早期可见肝脂肪变性，肝细胞核内糖原增多。电镜可见肝细胞线粒体异常。以后肝细胞坏死，汇管区有炎性反应，肝脏缩小变硬，呈结节性肝硬化。特殊组化染色可见铜在各肝小叶的分布不均。色素颗粒（铜）位于肝细胞的胞浆内，以后见于溶酶体内，使溶酶体破裂。脑的病变主要位于基底神经节的豆状核（壳核、苍白球）及尾状核。晚期可见脑的广泛变性，除基底神经节外，丘脑、黑质、大脑皮层、白质、小脑齿状核和脑干也受累。镜下可见神经元变性和脱失，胶质细胞和毛细血管增生。严重者壳核和尾状核海绵样变性，形成小空洞。白质软化，皮层萎缩。铜在脑组织的沉积主要见于胶质细胞内，病变部位星形胶质细胞极度肿大，胞浆内有铜颗粒蓄积，脑毛细血管周围也有铜的沉积。肾脏可见肾小管上皮细胞变性，胞浆内有铜沉积。角膜的铜颗粒主要沉积于其周边部分，形成环状，称K-F环。 『治疗说明』 治疗的目的是防止或减少铜在组织内蓄积。一方面是应用排铜药物以促进排除体内过量的铜，避免铜在体内继续沉积，以恢复和维持正常功能；另一方面是限制铜的摄入，减少外源性铜进入体内。 1.低铜饮食避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、坚果、蘑茹、巧克力等。使每日铜的摄入量低于1.5mg。 2.促进铜的排出 （1）D-青霉胺（Dpenicillamine）：可螯合体内的铜使之成为可溶性物质而由尿排出。剂量为每日0.02g/kg，分2～3次口服。一般10岁以下儿童全日量约0.5～0.75g，年长儿全日量约0.8～1.0g。疗效要在排铜以后才能评定，服药后尿铜增加数倍，经数周至数月临床症状好转，尿铜量渐减少，可回到正常尿铜量，增加青霉胺剂量可再一次出现一过性排铜量增加。可根据尿铜及临床症状调整剂量。因青霉胺可能拮抗维生素B6的作用，故应同时补充B6每日约25mg，以避免B6缺乏。青霉胺治疗需长期应用，故应注意毒副作用。在服用开始可有发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等症状，此时可停药1～2周，上述症状即可消失，亦可服用类固醇激素或抗组织胺药物，如果以后再开始服青霉胺，则需小量开始试用，或与激素合用。本药其他毒性作用还可有肾病综合征、红斑狼疮、骨髓抑制等严重反应，此时须停药，改用其他治疗方法。服青霉胺期间应定期随访，并检查血象、尿、血沉等变化。 （２）三乙烯四胺（triethylenetetramine）：本药的作用与D-青霉胺相似，副作用较轻，但效果不如青霉胺，适用于不耐受青霉胺者。 ３．减少铜吸收的药物最常用锌制剂，可干扰肠道内铜的吸收，服后大便排铜增加，减少体内铜的蓄积，长期服用可出现铜的负平衡。近年来有些作者认为锌盐可做为肝豆状核变性的首选药物，适用于病的各种类型。常用制剂为硫酸锌，儿童用量一般每次0.1～0.2g，每日3次口服。年长儿可增至0.3g，每日3次。副作用较少，可能在服后有恶心、呕吐、腹泻等反应或肢体发麻等症状，通常不影响用药。醋酸锌口服则消化道反应较轻。国内应用硫酸锌治疗肝豆状核变性的报道渐多，认为效疗良好。对较严重病例开始给予锌盐和小剂量青霉胺联合治疗，症状改善后可单用锌盐。对轻症可单用锌盐。与硫酸锌联合应用时，Ｄ-青霉胺的剂量约为每日7～10mg/kg。两药最好间隔2～3小时分别服用，以免疗效减低。 ４．其他治疗锥体外系症状可对症治疗，如用安坦、氟哌啶醇、东莨菪碱、左旋多巴等。肝、肾、造血、骨关节等病症按不同病情给以适当处理。因暴发性肝坏死而有不可逆肝脏损伤者，可做肝移植。 肝豆状核变性经治疗以后，肝铜逐渐减少，肝功能渐恢复正常，血清铜蓝蛋白可能改善不明显，尿氨基酸减少，磷酸尿减轻。神经症状逐渐好转，以至消失。角膜K-F环在数周内开始减轻，数年内可完全消。CT检查可见基底神经节的低密度区逐渐缩小。 『预后说明』 对于本病的各型病例，治疗越早，预后越好。早期治疗可使症状消失，维持正常健康状态。对于症状前病例进行治疗，可以预防发病，如果中途停止治疗，可有肝功能恶化。本病如不经治疗，以肝病症状开始的病儿，常死于肝功能不全；当出现神经系统症状以后仍不治疗，多在数年内恶化，死亡。肝、脑、肾症状都很严重的病例，治疗效果较差。
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