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A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛
2015-12-29
放心医苑网
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a型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛
中华神经科杂志1999年第3期第32卷论著作者：汤晓芙万新华黄光张秋滨李涛单位：汤晓芙万新华黄光张秋滨李涛100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科关键词：肉毒杆菌毒素；a型；张力障碍；肌痉挛【摘要】目的探索a型肉毒毒素(btx-a)在神经肌肉疾病中的治疗应用，证实和比较国产btx-a（cbtx-a）与美国产btx-a(botox)治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛等的疗效和不良反应。方法4年间用botox和cbtx-a分别注射治疗192和593例局限性肌张力障碍和肌肉痉挛等运动障碍性疾病，共计785例,注射1393次。随访3～48个月，分析前瞻性、开放性临床研究的结果。结果botox或cbtx-a的疗效没有明显差别，症状完全缓解占30.4%，明显改善占57.8%，部分改善8.9%，无效1.4%（11例资料不全）。疗效平均持续约3～5个月。最引人关注的并发症是眼睑下垂和吞咽困难，一般程度不重，约数周内自行好转。botox与cbtx-a治疗的反应潜伏期、疗效持续时间、综合治疗和患者的主观改善差异均无显著性意义，但治疗达到相似疗效所需cbtx-a的剂量较大，且cbtx-a组有5例注射后数天内出现皮疹，其余不良反应两组之间差异无显著性意义。绝大多数患者需重复注射维持疗效。肌肉痉挛复发多为部分复发，重复注射的疗效没有下降，反应潜伏期和疗效持续时间保持不变，所用剂量也相对稳定或略有减小。结论局部注射botox或cbtx-a确为一种安全有效、简便易行的治疗手段。国产制剂疗效确实，综合评价不亚于botox；且价格便宜，虽然个别患者可出现过敏反应，却仍不失为治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛的较好选择。thetreatmentoffocaldystoniaandmusclespasmwithbotoxandcbtx-atangxiaofu,wanxinhua,huangguang,etal.departmentofneurology,pekingunionmedicalcollegehospital,chineseacademyofmedicalsciences,beijing100730【abstract】objectivetoconfirmandcomparethetherapeuticefficaciesofcbtx-a(madebylanzhoubiologicalproductsinstitute,china)andbotox(fromallerganinc.,us)forfocaldystoniaandotherneurologicaldisorderscharacterizedbyinvoluntaryorabnormalmusclecontractions.methodswetreated785patientswithmedicallyintractablefocaldystoniaandmusclespasmintwogroups,192caseswithbotoxand593caseswithcbtx-a.atotalof1393treatmentsweregivenovera4-yearperiod.theresultsofaprospectiveopenstudywereanalyzed.resultsconsiderableimprovementofthesymptomswasobservedinallpatientsbut11(1.4%)witheitherbotoxorcbtx-a,30.4%wereratedasexcellent,57.8%asmarkedimprovement,and8.9%asmoderateimprovement.thesideeffectswereusuallyminorandtransient.themostconcernedcomplicationsafterinjectionswereptosisanddysphagia.therewasnosignificantdifferenceintheclinicaleffectsbetweenthesetwokindsofpreparations,includingthelatencyofresponse,themaximalbenefitandthedurationofimprovement.thepatients′subjectiveassessmentsweresimilartoo.buttherequesteddoseofchinesepreparationwhichproducedthesimilareffectswasstatisticallyhigherthanthatofbotox;andskinrashappearedwithinafewdaysafterinjectionsin5casesofthecbtx-agroup,butnoneoccurredinthebotoxgroup.therewerenostatisticaldifferencesintheotheradversereactionsbetweenthem.thetreatmentwasneededtorepeatinmostpatientstomaintaintheeffects.thepretreatmentscoresofthereinjectionwereslightlylower.moreover,aprogressivereductioninposttreatmentscoreswasobservedinhfsandcd,withthelatencyofresponse,thedurationofimprovementanddosesunchangedorlowerthantheinitialone.conclusiontheinjectionsofbothkindsofthepreparationweresimpleandeffectiveforthetreatmentoftheout-patientswithfocaldystoniaandmusclespasm.thechinesepreparationisalittlelesspowerfulbutmuchcheaperthanbotox.althoughafewpatientswereallergictocbtx-a,ithasbeenconsideredavaluabletreatmentformostofthesepatientsinchina.【keywords】botulinumtoxintypeadystoniamusclespasticity肌张力障碍和肌肉痉挛是神经科临床常见而难治的一组症候群。90年代以来，国外用a型肉毒毒素（btx-a）治疗多种运动障碍性疾病（md）取得可喜疗效，被认为是近年神经科治疗领域的重要进展［1,2］。我们从1992年始，在对肌张力障碍及肉毒毒素的治疗应用进行综述的基础上［3,4］，试用美国产btx-a（botox）对面肌痉挛、眼睑痉挛、meige综合征和痉挛性斜颈进行治疗研究，获得显著疗效［5］。1993年10月国产注射用a型肉毒毒素（cbtx-a）问世，试用cbtx-a与botox治疗痉挛性斜颈的结果比较给了我们很大鼓舞［6］。我们报道btx-a注射治疗多种局限性肌张力障碍和肌肉痉挛等md的前瞻性、开放性临床研究的结果，并进行国产与美国制剂的对比分析，旨在探索btx-a在神经科疾病中的治疗应用。资料和方法一、资料1993～1997年间本院神经科门诊自愿接受botox或cbtx-a注射治疗的患者近千例，统计治疗后至少随访1次的患者，共785例。男性347例，女性438例，平均年龄45岁，平均病程52个月。均为理疗、针灸、中西药及手术治疗不满意者。包括偏侧面肌痉挛（hfs）488例，眼睑痉挛（bs）85例，meige综合征26例，口下颌肌张力障碍（omd）4例，痉挛性斜颈（cd）159例，痉挛性构音障碍（sd）3例，书写痉挛（wc）5例，其他形式的局灶性肌张力障碍7例，卒中、脊髓病、脑性瘫痪所致痉挛状态（spasticity）5例，多发性硬化的痛性痉挛1例，局部病变致痛性肌紧张2例。二、药物美国allergan公司提供的botox（1993～1996年）4u/ng，100u/支，治疗192例患者；我国卫生部兰州生物制品研究所生产的cbtx-a（1994～1997年）25u/ng，100～110u/支，治疗593例患者。三、注射方法遵循个体化原则以谋求最佳疗效。患者取坐位或卧位。对临床观察难以确认的痉挛肌肉，则在肌电图（emg）监视下进行治疗。四、评估、随访治疗前在专家门诊确诊，并行有关的电生理检查及摄像记录。注射后1～2周复诊，注重对比观察，评价记录。hfs和bs按cohen标准分级［7,8］，cd根据tsui分度评分［9］，痉挛状态的肌张力变化根据ashworth分度评分［10］。此后间隔1、3个月复诊或通讯定期随访，并根据治疗后运动功能的改善、日常生活能力的提高及相关疼痛和震颤的缓解，对治疗进行主观评价，进步以0～10分计。患者要求且症状复发＞50%（cohen、tsui、ashworth评分等）、间隔3个月以上，再行第2次注射。规定潜伏期为注射后出现第1个好转迹象的天数，痉挛程度改善至少持续2周为有效。治疗后tsui评分下降0%～10%为无效，下降11%～50%为部分改善，下降51%～80%为明显改善，下降81%～100%为完全缓解；cohen及ashworth评分降至0级为完全缓解，下降2～3级为明显改善，下降1级为部分改善，不变为无效。meige综合征、omd、sd、wc等其他形式的局灶性肌张力障碍和局部肌紧张，则根据患者的主观感受、客观检查和录像评判疗效，分为完全缓解、明显改善、部分改善和无效。五、统计分析全部数据经epi5、epss等统计软件处理，等级资料按ridit法计算。结果一、btx-a治疗各种运动障碍性疾病的疗效（表1）表1a型肉毒毒素治疗各种运动障碍性疾病的疗效疾病总例数药物例数百分率(%)abcdeabcde1117botox52586144.449.65.10.9371cbtx-a119236102432.464.32.70.51.1230botox10163133.353.310.03.355cbtx-a15355027.363.69.1312botox18308.366.725.018cbtx-a112505.666.727.8432botox71761122.654.819.43.23.1127cbtx-a3462223628.151.218.22.54.7注：1：hfs；2：bs；3：omd/meige；4：cd；a：完全缓解；b：明显改善；c：部分改善；d：无效；e：资料不全1.hfs:botox与cbtx-a注射后，症状明显改善者分别为94.0%和96.7%,差异无显著意义。2.bs:botox与cbtx-a注射后，症状明显改善者在botox组和cbtx-a分别为86.6%和90.9%,差异无显著意义。hfs与bs注射后不良反应一般程度不重，均无须特殊处理。分析btx-a注射后发生眼睑下垂相关因素的结果表明，眼睑下垂者的年龄较大，注射剂量较多。3.meige综合征及omd:botox与cbtx-a注射治疗26例meige综合征和4例omd，症状明显改善者分别为75.0%和72.3%。主观改善平均分别为7.1和6.6分。4.cd:botox和cbtx-a注射治疗159例，症状明显改善者分别为77.4%和79.3%。cd患者注射后最常见的并发症是局部疼痛、颈肌无力和吞咽困难，不良反应在几周内自行好转,差异无显著意义。5.sd:cbtx-a治疗3例内收型sd患者，注射后都有一定程度的改善，好转持续4～10周。不良反应有喉头痒、饮水呛咳和声嘶。6.wc:cbtx-a治疗5例，2例判为无效，3例注射后写字手抖减轻，但仅1例书写功能好转较明显，余2例持笔乏力，故仅有可疑的疗效。7.其他形式的局灶性肌张力障碍和痉挛状态:botox和cbtx-a注射治疗其他形式的局灶性肌张力障碍7例及各种病因所致的痉挛状态和肌肉紧张8例，9例患者有明显的功能改善，无特殊并发症。二、botox与cbtx-a的比较192例注射botox，剂量为12.5～300.0u；593例注射cbtx-a，剂量为5.0～400.0u。两组患者的治疗前情况：hfs、bs和cd患者的性别、年龄、病程、病情的可比性合格。在hfs、bs和cd患者中，botox与cbtx-a治疗的反应潜伏期、疗效持续时间、综合疗效和患者的主观改善相比均无显著性差异，但治疗所需剂量在cbtx-a组较高，有显著性差别。cbtx-a组5例出现皮疹；botox组无一例发生。余不良反应如眼睑闭合不全、吞咽困难等，两组之间没有统计学差异。三、长期疗效4年间治疗785例，共计注射1393次（botox305次，cbtx-a1088次）。随访3～48个月，绝大部分患者需重复注射才能维持疗效。334例注射2次以上（42.5%），149例注射3次以上（19.0%），27例注射5次以上（3.4%），最多注射15次。放弃重复注射者多为经济或地域条件所限，部分患者则因为疗效持续时间不够长或伴随的不良反应而放弃。分析116例至少注射cbtx-a3次的hfs、bs和cd的结果显示，肌肉痉挛复发多为部分复发，第3次注射前的cohen、tsui评分和患者自觉症状仍较首次治疗前为轻。第3次注射后症状再次消失或缓解，疗效没有下降。14例cd在1～3次治疗后，症状缓解持续1年以上，3例2年无复发。1例cd和2例meige综合征患者在3～5次的有效治疗后，对cbtx-a注射的反应下降。讨论肌张力障碍的治疗一直是神经科医生感到棘手的难题，对我们观察的病例，注射前最多见的治疗是中药针灸、苯二氮类和抗癫痫药。探索性的口服药物治疗均作用轻微或短暂，加大剂量对局部症状可有改善，但出现患者不能耐受的全身毒副作用。手术治疗多有肯定疗效，但创伤明显，且具一定的危险性，也有相当数量的病例复发。btx-a用于治疗许多以不自主肌肉收缩为特征表现的疾病或症候群以来，因效力较大、疗效确实、毒副作用少、操作简便易行等特点，成为治疗各种局限性肌张力障碍如cd、bs、meige综合征、职业性痉挛、sd及面肌痉挛的首选方法［2,3］。对痉挛状态、震颤、抽搐、肌阵挛、肌蠕动、痛性肌强直、不明原因肌肥大等也有较多用btx-a治疗的报道［10-12］。我们总结分析botox与cbtx-a治疗各种运动障碍性疾病785例的结果，患者以hfs最为多见（62.2%），这与泰国的一个大宗病例报告一致，反映hfs在亚洲人口高发的特点［11］。其次是cd（20.3%）、bs（10.8%）、meige综合征/omd（3.8%）、wc（0.6%）、sd（0.4%）等。除11例资料不全、11例无效外，其余患者在注射botox或cbtx-a后症状都有不同程度的改善，88.2%（693/785）的患者症状显著好转。疗效平均持续3～5个月。重复治疗依然有效，所用剂量也相对稳定或略有减少。cbtx-a与botox两种btx-a制剂的临床疗效相似，但差别也是存在的。第一，它们的生产、提纯方式不同，造成其单位重量、化学和生物学品质不同。botox4u/ng（指神经毒素与血凝素的蛋白复合体，下同），cbtx-a25u/ng；美国制品在冻干过程中加入人血白蛋白以维持其稳定性，其毒力丧失甚多（50%～90%）［7,10］；也就是说，botox有血制品的潜在危险，抗原性也更强。国产制品采用不同的冻干保护剂，毒力丧失较少（10%～20%）［7］。第二，从本研究结果来看，达到相似的疗效所需cbtx-a的剂量要稍多于botox，提示单位剂量的cbtx-a效力可能略低于botox。第三，cbtx-a组5例注射后数天内出现皮疹，botox组无一例发生，这可能与国产制剂的纯度低有关。第四，价格上，同样单位的btx-a，botox约为cbtx-a的8～10倍。我们认为，btx-a作用机制明确，效果肯定，通过酶效应阻滞突触前膜乙酰胆碱囊泡的量子性释放，其化学性去神经作用引起肌肉松弛，可迅速缓解或消除肌肉痉挛及相关症状，减轻患者的身心痛苦，明显改善患者的生活质量。局部注射botox或cbtx-a确为一种安全有效、简便易行的治疗手段。国产制剂疗效确实，价格便宜，药源有保证，虽个别患者出现过敏反应，但基于我国目前的经济发展状况，对大多数患者而言，仍不失为治疗的较好选择，有着广阔的临床应用前景。但同时也应注意，btx-a治疗因其操作简便、需重复注射维持疗效等特点易被滥用。btx-a又是已知细菌毒素中毒力最强的一种，大剂量时，如2000u(botox)即能置人于死地；且具有免疫原性，循环抗体的产生可使重复注射无效［8,9］；故严格操作规程、掌握适当的剂量及重复注射间隔极为重要。参考文献1theclinicalusefulnessofbotulinumtoxin-aintreatingneurologicdisorders.neurology,1990,40:1332-1336.2josephjankovic.treatmentofdystonia.in:wattsrl,kollerwc,eds.movementdisorders.newyork：mcgraw-hill,1997.443-454.3万新华,汤晓芙.肌张力障碍.中国神经免疫学和神经病学杂志,1995,2:230-234.4万新华,汤晓芙.肉毒毒素及其在神经科疾病的治疗应用.中华神经科杂志,1996,29:119-122.5汤晓芙,万新华.a型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍与面肌痉挛.中华神经科杂志,1996,29:111-114.6万新华,汤晓芙.国产a型肉毒毒素与进口botox治疗痉挛性斜颈对比分析.中华医学杂志,1998,78:131-134.7王荫椿,汤晓芙.肉毒毒素及其临床应用.中国神经免疫学和神经病学杂志,1996,3:124-127.8jankovicj,schwartzks.longitudinalexperiencewithbotulinumtoxininjectionsfortreatmentofblepharospasmandcervicaldystonia.neurology,1993,43:834-836.9zuberm,sebaldm,bathienn,etal.botulinumantibodiesindystonicpatientstreatedwithtypeabotulinumtoxin:frequencyandsignificance.neurology,1993,43:1715-1718.10jankovicj,brinmf.botulinumtoxin:historicalperspectiveandpotentialnewindications.musclenerve,1997,6:s129-s145.11brinmf.botulinumtoxin:chemistry,pharmacology,toxicityandimmunology.musclenerve,1997,6:s146-s168.12fahns.dystonia.in:jankovicj,halletm,eds.thetherapywithbotulinumtoxin.newyork:marceldekker,1994.173-189.(收稿：1998-08-20修回：1999-01-04)（责任编辑：jbwq）
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