巨细胞动脉炎

　巨细胞动脉炎江苏大学附属医院风湿科　李晶

巨细胞动脉炎（giantcellarteritis，GCA）是一原因不明的系统性坏死性血管炎病，主要累及从主动脉弓发出的动脉分支，也可累及中等大小的动脉。血管炎症部位可形成肉芽肿，含数量不等的巨细胞，故又称肉芽肿性动脉炎，病变常呈节段性分布，临床表现可因受累血管部位不同而表现复杂，典型者呈领颞部头痛，头皮及颞动脉触痛，间歇性下颌运动障碍，因而GCA又称颞动脉炎（temporalarterids，TA），因可累及颅内动脉又称颅动脉炎（cranialarteritis）。部分GCA患者可伴发风湿性多肌痛（polymyalgiarheumatica，PMR），后者是一种临床综合征，表现为颈、肩胛带及骨盆带肌疼痛和发僵。GCA与PMR两者关系密切，发病年龄均多在50岁以上，女性多于男性。

【流行病学】

GCA呈明显地域性分布，多见于欧美老年白人，50岁以上的人群GCA年发病率为17／10万人～28.6／10万人，1982年在丹麦经活俭证实有动脉炎的发病率为23.3／10万人。其次是地中海国家，如法国9.4／10万人，西班牙10.4／10万人，以色列7.0／10万人。亚非地区报道较少，日本1985年全国性调查仅发现70例PMR和3例GCA，我国1992年北京协和医院报道8例PMR，其中4例合并GCA。对本病认识不足，或颞动脉活检甚少及病变的节段性分布造成颞动脉活检结果假阴性，可能是影响本病发病率差异的原因。尸检研究表明巨细胞动脉炎的存在较有临床表现者更为常见。Ostberg曾对889例颞动脉和2例主动脉进行尸检，发现有1.6％的死者有巨细胞动脉炎的存在。所有研究均证实GCA主要在老年人中发病，随年龄递增，90岁者发病率约10倍于50～60岁人。GCA是西方白种老年人最常见的血管炎病。

【病因和发病机制】

GCA的病因与发病机制尚不清楚，其原因可能是多因素的，在内在因素及环境因素共同作用下，通过免疫机制致病。GCA虽呈地域性分布，但白种人发病率明显高于同地区黑人，如田纳西某地区黑人与白人发病率之比为1刀，且本病有家族聚集，包括姐妹、兄妹、父女同时患病，均提示遗传素质可能是发病的内在因素之一。基因分子生物学研究表明，GCA明显与HLA-DR4（HLA－DRB1*04）相关，有报道是正常人的2倍，在HLA-DR4阴性的GCA患者中，DR3、DR8和DR13阳性率增高。HLA-DR4阳性和阴性GCA患者的临床表现无明显不同，HLA-DR4纯合子并非增加动脉炎的危险因素。GCA几乎均在50岁以上发病，提示本病与年龄密切相关。虽然HLA-DRB1*04与类风湿关节炎也密切相关，但一项调查835例活检证实的GCA患者只1例并有血清阳性类风湿关节炎（预期值22人）。

早在Hutchinson和Horton首次描述GCA时就认识到免疫因素参与了动脉炎症反应。在受累动脉基质中存在有大量的抗原递呈细胞、巨噬细胞和T细胞。T细胞均是CD4+或CD8+细胞，而以CD4+占优势，浆细胞和中性粒细胞很少或缺如。巨噬细胞、上皮样细胞和巨细胞均表达HLA-DR4及粘附分子LFA-1、LFA-3和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）。部分在动脉壁炎症部位激活了的T细胞表达HLA-DR4及整合素（integrin）受体和白介素-2（IL-2）受体，产生IL-2及γ-干扰素，进一步激活免疫反应，这些都支持动脉壁即是局部细胞介导的免疫反应场所，也提示CD4+T细胞主要为TH-1型。血管病变处可查见IL-1β及转化生长因子（transforminggrowthfacto）-1β的信息RNA，提示巨噬细胞也被活化。TH-1T细胞与巨噬细胞相互作用，使巨噬细胞更成为抗原提呈细胞。巨噬细胞从功能上看一方面分泌促炎性细胞因子加重炎症，另一方面分泌金属蛋白酶引起组织破坏。巨噬细胞／单核细胞在循环中亦显示激活状态，估计是IL-6的主要来源，而IL-6是一促炎性细胞团子并引起急相反应物增加（GCA中血沉、C反应蛋白皆增高）。

体液免疫反应在GCA发病中的作用尚不明确，尽管在GCA多数患者可有循环免疫复合物（CIC）存在，且其水平与疾病病情活动性相关，但免疫荧光及免疫组化研究未发现CIC在GCA动脉损伤发病机制中有重要作用。虽然在GCA中常有抗磷脂抗体（AP）存在，但APL在GCA血管闭塞发生中的作用尚不明了。APL在活动性动脉炎患者血清中滴度较高，皮质激素治疗后可迅速下降。部分GCA患者通过免疫荧光方法可检出中性粒细胞胞浆抗体（ANCA，但滴度较低，且对与血管炎相关的中性粒细胞抗原无特异性。体液免疫和细胞免疫系统都可能参与了GCA的发病，但GCA肉芽肿形成的病理学特征更多提示细胞介导的免疫反应更为重要。

风湿性多肌痛（PMR）与GCA的关系是人们经常讨论的一个问题。迄今的研究显示它们在发病机制中有共同之处。虽然PMR不显示血管显微镜下有炎症存在，但PMR颈动脉组织显示也有T细胞及巨噬细胞产生的细胞因子存在。两个病患者的HLA-DR表达相似，不能解释两病有无血管炎的差异。PMR颈动脉组织产生的细胞因子无卜干扰素或可解释此差异。这或由于活化的T细胞不足，或由于未知的抗原到达动脉壁量少，或由于PMR能产生某些抗炎性细胞因子抑制了炎症，尚待进一步研究（见下表）。

表颞动脉组织的细胞因子mRNA

组别IL-1βIL-6TGF-βIFNγ

PMR+±　　　+　　　　+

GCA是系统性血管炎病，几乎全身所有血管皆可受累。血管包括动脉和静脉，但主要累及主动脉弓的分支动脉，颞浅动脉最易受累，其次为椎动脉、眼及后睫状动脉，偶有颈内动脉、颈外动脉或视网膜中央动脉受累。一些尸检研究表明GCA也可侵犯大血管如主动脉、颈内及颈外动脉、锁骨下动脉及肱动脉、腹部动脉。颅内动脉也可累及，肺动脉及肾动脉很少受累。一些病例随访活检或尸检调查表明，即使临床症状缓解，病变部位仍有轻度炎症。

GCA炎症可累及动脉全层。早期或受累较轻的动脉淋巴细胞聚集成团，局限于内外弹力层或外膜，内膜增厚伴有明显细胞浸润。病变严重时各层都受影响，炎症最明显部位通常位于内弹力层附近，引起弹性纤维断裂、分层，巨细胞聚集。

巨细胞通常出现在动脉壁的坏死部位和肉芽肿处，同时还有多核组织细胞、组织细胞、淋巴细胞（主要是T辅助细胞）以及一些浆细胞和成纤维细胞。嗜酸粒细胞也可以出现，但中性粒细胞少见。炎症病变一般呈节段性或片状分布，偶尔也可累及一段较长的动脉。炎症活动部位可出现血栓形成，但可再通。巨细胞并非总是出现，在不同部位出现机会也不相同，阳性率依次为大动脉、中动脉、小动脉或其他部位血管；也不是在所有切片均能找到巨细胞，因此，即使未找到巨细胞，但如有相应的病理组织学特征，也可确诊GCA。假如进行多部位血管的多层切片活俭，会增加活检阳性的机会，也会增加发现巨细胞的机会。

血管炎慢性期细胞浸润消失，内膜纤维增生，内膜增厚。本病很少出现坏死性血管炎的纤维素样坏死。

【临床表现】

几乎所有患者起病年龄都在50岁以上，平均发病年龄为70岁。偶有45～50岁的病例，但多不典型。女性发病明显高于男性，性别比约为2～4：1。本病起病可很突然，一些患者甚至可指出发病日期或时间，也可隐匿起病，症状一般在确诊前已持续数周或数月。

（一）全身症状多数患者有乏力、纳差、发热、体重下降，这些可以是早期或首发症状而导致误诊。发热无一定规律，多为中、低度，偶尔可达39～40℃。

（二）器官受累表现多数患者在病程中会出现动脉炎的相应症状，主要是由于受累血管炎症及管胜狭窄，相关器官供血不足和受损所致。

1．头痛、头皮触痛或头皮结节头痛是GCA最常见的症状，约半数患者头痛为其首发症状。2／3以上的患者表现为特异性头痛，一般位于一侧或双侧额部，头痛明显，呈针刺样痛、烧灼痛或钝痛，多为持续性，也可为间歇性。头痛是脑动脉受累的征兆，但与疾病严重程度并不相关。头皮触痛明显，一般局限于颈动脉或其他脑动脉分布区域，也可弥散分布。头皮结节较少见，多沿领动脉走行分布，具有诊断价值。颈动脉受累典型者动脉屈曲、怒张，搏动增强，但也可波动消失，观察不到领动脉。

2．眼部表现GCA眼部表现多样，发生率为25%～50%。常见表现为复机、上睑下垂，一过性或持续性、部分或完全失明。失明是本病最严重的并发症之一，也是其主要的致残原因。近年来由于重视早期诊治，失明率已由过去的40％～60％下降至6％～10％。眼动脉或后睫状动脉受累引起缺血性视神经炎是失明的最常见原因，也可因中央视网膜动脉阻塞所致。动脉炎病变导致枕部皮质梗死也可引起失明，但很罕见。失明可为首发症状，或在其他症状出现数周或数月后突然发生，常于头痛消失后出现，呈无痛性，最初表现为视力模糊，视野缺损，24～48小时后可进展为完全失明。失明可为双侧或单侧。一侧失明如不及时治疗，对侧眼通常于1～2周也将受累，甚至可在24小时之内发生。眼部表现系眼科急症，应及时进行治疗，以预防失明的发生。失明者眼底镜检查早期表现为视神经缺血，轻度视网膜水肿，静脉曲张，视盘苍白水肿，偶散在棉絮斑片小出血点，可有色素沉着。数周或数月后，这些急性表现消失，仅残留视神经萎缩。眼肌麻痹也较常见，一般与复视同时发生。较轻的患者仅有复视，仔细检查方可发现动眼神经异常，而若仅有眼肌麻痹不伴复视，多有明显视力下降。眼肌麻痹主要为向上凝视困难，时轻时重，常同时有其他眼症状异常，其原因可能系神经源性或肌肉病变引起。瞳孔异常少见，表现为双侧不等大或散大，偶见霍纳综合征（Hornersyndrome）。

3．间歇性运动障碍约2／3患者出现间歇性运动障碍，典型者为颌部间歇运动障碍，绝大多数为单侧颌部受累，系由于面部动脉血管炎后引起血管狭窄甚至阻塞招致供血不足的结果，表现为长时间咀嚼后颌部明显疼痛，甚至被迫停止活动，休息后症状缓解，严重者可影响吞咽。还有的患者味觉迟钝，或谈话多后吐字不清，也都是面动脉分支供血不足的表现。这些症状对GCA诊断具有高度特异性，但出现较晚。由于面动脉受累患者还可出现下颌肌肉痉挛。间歇性运动障碍也可影响四肢，表现为间歇性破行、上肢活动不便，但较少见。

4．神经系统表现30％患者可有神经系统受累，表现不一。最常见为～过性脑供血不足或中风。中枢神经系统表现急性期高达10％～15％，推基底动脉系统受累多于颈内动脉系统受累，其中基底动脉血栓形成或梗死是GCA最常见的死亡原因，主要表现为运动失调、外侧延髓综合征、半球性斜视、请妄、听力丧失等。周围神经病变包括单神经炎或周围性多神经病变，可累及上下肢。推测周围神经损害系继发于营养神经的动脉受累所致，但少有病理证据。

5．呼吸系统表现尽管GCA很少侵犯肺血管，但仍有10％患者有明显呼吸道症状，尤其GCA伴有PMR表现时。最常见的症状为咳嗽，多为持续性干咳，昼夜均可发作，谈话、运动胸廓时加重。咽痛也较常见，偶有舌痛报道。引起呼吸道症状原因尚不清楚。

6．心血管系统表现10％～15％患者有大动脉受累的临床表现，如上肢间歇性运动障碍。颈部、锁骨下、腋下或动脉分支处可闻及血管杂音并有血管触痛，特别是在锁骨下动脉区，动脉炎的早期体征表现为颈动脉窦敏感性增高，患者平卧位轻压之可引起短暂心跳停搏1～2次。有时可发生主动脉瘤形成或破裂。GCA心脏受累并不多见，冠状动脉炎致狭窄性改变，患者可有心绞痛，严重者可发生充血性心力衰竭甚至心肌梗死。偶发心包炎及心肌炎。

7．其他精神症状有时为GCA的主要症状，表现为抑郁或意识模糊。甲状腺及肝功能异常也有报道。滑膜炎很少见，520例确诊GCA中只19例有对称性多关节炎。

【巨细胞动脉炎与风湿性多肌痛的关系】

尽管GCA与PMR在同一年龄组发病，两者关系密切，且常共同出现于同一患者，但两者间的确切关系并不十分清楚。

有人认为PMR是GCA；临床表现之一，只不过是GCA前期表现，有些患者可进展为GCA，约40％GCA出现PMR。对PMR随访，Olmsted地区流行病学研究显示10年后，15％PMR出现GCA。对无GCA临床表现的PMR活检结果很不一致，0～80％病例有GCA证据，估计与病例选择、血管炎症病理标准及活检技术有关，但如发病机制中述及PMR实质上可能是亚临床型GCA。

【实验室检查】

实验室检查对于GCA无特异性，与PMR相同，GCA患者在活动期可有轻度或中度贫血，淋巴细胞分类正常，血小板可增多。血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）升高，ESR一般高于50mm／h，甚至可达100mm／h，此两指标仅反映机体发生急性炎症反应，与病情活动性并不完全平行。碱性磷酸酶（AKP）增高，可大于正常1.5倍，在GCA中特异性可达80％以上。血清反映肌肉损害的酶系正常，抗核抗体和类风湿因子阴性，可有APL阳性，肾功能及尿液分析正常。

【动脉活检】

凡怀疑GCA，应提倡及时行动脉活检，活检阳性即可诊断，特异性为100％，同时动脉活检还能协助评估疾病严重程度，作为调整肾上腺皮质激素治疗剂量依据之一。GCA血管病变呈跳跃性，且因受累血管范围部位不同，表现各异，有的呈典型病理特征，如肉芽肿形成，单核细胞浸润，可见巨细胞、内膜断裂等，有的仅表现为其中一点，甚至可能因未切到病变部位而出现假阴性，故活检阴性不能排除本病。晚期病例或只示额动脉机化闭塞。

活检动脉一般为颔动脉，尽量选择有压痛及有症状或疑有异常的动脉节段。局部麻醉下进行，切取动脉长度一般为2～3cm。双侧颖动脉活检可提高阳性率，肾上腺皮质激素治疗后可降低活检阳性率。

GCA临床表现多样，极易误诊或漏诊。老年人原因不明的发热及血沉明显增快，应想到巨细胞动脉炎的可能，确诊有赖于领动脉活检。根据Hunder等总结分析241例GCA临床资料，1990年美国风湿病学学会系统性血管炎组提出GCA新分类诊断标准（见下表），其中特别强调发病年龄，发病年龄在50岁以上，加上颔动脉触痛或搏动减弱，或头皮触痛，即可正确诊断57％的GCA，特异性达92％，这在其他血管炎中并不常见。

根据GCA易感人群、病史、临床表现及病理特点，不难将GCA与其他血管炎相鉴别。

表美国风湿病学学会1990年GCA分类标准

1．发病年龄＞50岁。

2．新近的头痛。新起或与过去不同类型的局限性头痛。

3．颌或舌或吞咽间歇性运动障碍或不适，在咀嚼、舌活动或吞咽时发生或加重，疲乏不适感。

4．颈动脉异常。颈动脉触痛、搏动减弱，同颈动脉硬化无关。

5．头皮触痛和结节。颞动脉区域头皮出现触痛或结节。

6．动脉活检异常。活检标本示动脉炎症，伴有大量单核细胞浸润和肉芽肿性炎症，通常含有多核巨细胞。

若能确诊巨细胞动脉炎，即应给予肾上腺皮质激素治疗。如若临床高度怀疑GCA，且合并血管病变并发症如失明，即使颞动脉活检阴性，也应积极给予肾上腺皮质激素治疗，从而可减少并发症的发生，缓解症状。

治疗GCA的起始剂量为每日泼尼松40～60mg或相当剂量的其他肾上腺皮质激素，这一剂量几乎适合于所有患者。如果治疗有效，2～4周内患者可出现头痛消失，精神症状缓解，神经病变减轻或消失，但眼病反应较慢。若治疗后无明显疗效，应考虑增加泼尼松剂量，有报道甚至增加到两倍量，还可考虑加用免疫抑制剂。肾上腺皮质激素治疗4～6周后可渐减量，每周减量不超过5mg。减至10mg／d后减量更应缓慢，约2～4周减lmg，此仅为推荐剂量，因患者个体差异，用药及减量均应因人而异。减药过程中应密切观察病情，以防病情反复。疾病活动时血沉或CRP常增高，予治疗后两者迅速下降。减量过程中若两者保持正常，此病复发可能性相对小，但有时病情未控制ESR不快，ESR增快又可无临床症状，因此，应综合观察临床表现及实验室指标变化。肾上腺皮质激素过快减量或骤停，可能导致GCA患者死亡。减量是为了寻找控制病情的最小剂量，但应维持治疗多长时间尚有争议。一般在25mg维持剂量下无任何症状达半年以上可考虑停药。即或如此相当一部分患者病情复发，可再重新使用激素。美国报道激素使用时间男性平均2.3年，女性平均5.5年。

肾上腺皮质激素不良反应较多，长期使用发生率更高。骨质疏松、压缩性骨折最为常见，且GCA好发于老年人，长期使用泼尼松还可能导致高血压、糖尿病及继发感染，因而近年来推荐联合应用免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）及硫唑嘌呤等，有助于皮质激素减量及减少其不良反应，并减少本病复发。CTX用法不一，每次可用800～1000mg，3～4周静脉注射一次，也有人主张100mg／d口服，或采用200mg静脉推注隔日一次。用药期间应密切观察患者血象、肝功能及尿常规变化。MTX可用7.5～15mg，每周一次，口服或深部肌内注射或静脉注射均可。

非甾类抗炎药（NSAID）对控制肌肉疼痛及头痛均有帮助，但不能控制病情及减少并发症的发生，在GCA治疗中只能作为辅助手段。

巨细胞动脉炎预后随受累血管不同而异，影响大血管者，有脑症状者预后不良，失明者难以恢复。早年报道GCA病死率1％～12％，近年来由于临床医师对本病认识提高，早期诊断与治疗，病死率与正常人群相近。